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口腔溃疡是一种发生于口腔粘膜表面的浅表溃疡,是一种比较常见的口腔疾病[1]。溃疡主要是圆形或椭圆形,常见的症状是局部口腔疼痛。该病在口腔黏膜疾病中发病率最高,具有一定的周期性和自限性[2]。目前该病的病因机制还不是很清楚,可能与遗传和感染密切相关[3]。该病会影响患者的正常饮食乃至语言功能,给患者带来极大的痛苦,发病后治疗不当会显著降低生活质量。如果不及时有效地治疗,很容易引起神经、心血管、消化和呼吸系统的疾病。因此,对口腔溃疡患者进行及时有效的临床治疗,制定科学合理的治疗方案,对于提高生活质量具有十分重要的临床意义。目前临床上对于口腔溃疡的方式有很多,药物治疗利多卡因及庆大霉素以及饮食治疗等,但是效果都不太理想[4]。康复新液是一种中药制剂,具有通利血脉、养阴生肌的功效,常用于治疗溃疡[5],利多卡因可以有效缓解疼痛,庆大霉素可以抗感染,因此本文采用康复新液联合利多卡因及庆大霉素治疗口腔溃疡,通过观察患者的临床疗效、炎症因子水平等的变化,记录该治疗方案对口腔溃疡有较好的临床疗效,可以减少炎症反应,现报道如下。
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将2019年5月至2021年7月在北京市通州区妇幼保健院收治的120例口腔溃疡患者,按随机数字表法分为观察组62例和对照组58例。观察组平均年龄(32.77±8.75)岁,平均体质指数(BMI)(21.10±1.17) kg/m2;对照组58例,平均年龄(31.31±9.54)岁,平均BMI(21.45±1.33) kg/m2。两组患者的一般临床资料相比较无统计学意义(P>0.05)。
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①符合口腔溃疡诊断标准的患者[6];②口腔溃疡部位易于评估治疗;③本次溃疡时间≤2 d,口腔黏膜上皮的完整性受到破坏,表面层坏死脱落形成凹陷;④愿意接受本治疗方案且依从性较好的患者。
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①伴有其他口腔疾病的患者,如癌性溃疡;②对研究中所使用的药物过敏者;③有自身免疫性疾病;④有精神障碍的患者;⑤近1个月内使用过抗生素药物的患者;⑥临床资料不完全,影响治疗前后指标观察的患者。
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对照组患者采用利多卡因治疗,于患处涂抹盐酸利多卡因凝胶(国药准字H11022396,华润紫竹药业有限公司,规格:2%),1次/d。观察组在对照组的基础上加用康复新液和庆大霉素治疗,康复新液(国药准字Z53020054,昆明赛诺制药股份有限公司,规格:50 ml),1次/d,10 ml/次,在患处含漱5 min后吞下,0.5 h内禁止饮食饮水,消毒棉签蘸取庆大霉素注射液(国药准字H37020278,山东新华制药股份有限公司,规格:1 ml∶2万单位)轻涂口腔内溃疡面,每日4次,即三餐后和睡前,涂上药液,0.5 h内禁止饮食饮水。两组均连续治疗直至痊愈。
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观察并记录所有患者治疗后溃疡面积、溃疡愈合时间及进食改善时间。
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分别于治疗前、治疗3 d、治疗5 d后采用视觉模拟评分量表(VAS评分表)对患者的口腔溃疡疼痛情况进行评估,分数越高说明疼痛越严重[7]。
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在治疗之前以及治疗3 d后清晨,空腹取静脉血3 ml,室温静置约0.5 h后,以3 000 r/min,离心半径144 mm,离心10 min,收集上清液冷冻保存待测。采用酶联免疫法检测患者血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、细胞白介素-6(IL-6)水平。
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观察并记录患者出现的不良反应,如恶心呕吐、头痛、高血压、皮疹等。
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痊愈:术后溃疡全部痊愈,临床症状全部消除,炎症因子水平恢复正常;显效:患者溃疡面明显愈合,大部分临床症状消失,炎症因子的含量基本达到正常值;有效:病人的胃溃疡局部痊愈,临床症状减轻,炎性因子没有恢复;无效:病人的溃疡未愈合,或有增大的趋势,临床表现不佳或有恶化的倾向。总有效率= [(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数]×100%。
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采用 SPSS 26.0软件对实验数据进行分析;计量资料用(
$\bar x $ ±s)表示,两组间的比较采用独立t检验,得到t值和P值,计数资料以例或百分率表示,采用x2检验;P<0.05差异有统计学意义。 -
观察组总有效率96.77%,明显高于对照组84.48%(x2=5.437,P=0.020),见表1。
表 1 临床疗效观察比较(%)
组别 例数 痊愈 显效 有效 无效 总有效率(%) 观察组 62 31 15 14 2 60(95.12)* 对照组 58 21 18 10 9 49(74.36) x2 5.437 P 0.020 注:* P<0.05,与对照组比较 -
观察组溃疡面积、溃疡愈合时间、进食改善时间与对照组比较均显著下降(P均<0.05),见表2。
表 2 两组口腔溃疡情况比较(
$\bar x $ ±s)组别 例数 溃疡面积
(mm2)溃疡愈合时间
(d)进食改善时间
(d)观察组 62 1.88±0.64* 3.11±0.87* 3.47±1.21* 对照组 58 2.68±0.73 4.28±1.12 4.64±1.25 t值 6.394 6.414 5.209 P值 <0.01 <0.01 <0.01 注:* P<0.05,与对照组比较 -
治疗前两组患者VAS评分比较(P>0.05),治疗后两组患者VAS评分呈下降趋势,且观察组治疗3 d、5 d后VAS评分均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。
表 3 治疗前后两组血清中炎症因子水平比较(
$\bar x $ ±s,分)组别 例数 VAS评分 治疗前 治疗3 d后 治疗5 d后 观察组 62 6.56±1.56 3.27±1.16* 1.13±0.34* 对照组 58 6.60±1.69 4.52±1.34* 2.24±0.60* t值 0.135 5.473 12.570 P值 0.893 <0.01 <0.01 注:* P<0.05,与治疗前比较 -
治疗后两组患者的TNF-α、CRP、IL-6水平均显著降低,且观察组在治疗后炎症因子水平均显著低于对照组(P<0.05),见表4。
表 4 治疗前后炎症因子水平比较(
$\bar x $ ±s)组别 例数 IL-6(pg/ml) CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 62 16.50±2.95 8.33±1.74* 26.19±4.41 14.94±3.77* 35.45±4.84 15.49±3.00* 对照组 58 15.93±3.90 10.52±2.21* 25.72±4.43 17.15±5.35* 34.44±5.45 21.48±2.88* t值 0.907 6.052 0.582 2.629 1.054 11.143 P值 0.367 <0.01 0.562 <0.01 0.294 <0.01 注:* P<0.05,与治疗前比较 -
观察组出现恶心呕吐1例、头痛1例,不良反应总发生率3.22%;对照组出现恶心呕吐3例、皮疹1例,不良反应率6.90%。两组不良反应总率相比较,无明显差异(x2=0.253,P=0.615)。
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口腔溃疡是口腔科常见的口腔黏膜疾病[9]。溃疡被定义为上皮完全破裂,被纤维蛋白腐肉覆盖并表现为被红斑包围的白色病变,临床上表现出明显的疼痛、发烧、吞咽困难和不适,其特征是反复发作。口腔剧烈的疼痛会给患者带来极大的痛苦,对患者的身体健康、生活、学习、工作造成很大的影响[10-11]。引起口腔溃疡的原因主要有:(1)口腔被细菌或病毒感染,当链球菌、韦荣氏菌等正常菌群数量降低时,使得口腔黏膜无法抵抗外来病原体的入侵,从而导致口腔黏膜糜烂、溃疡[12];(2)患者的免疫功能长期处于紊乱状态也会导致口腔黏膜溃疡[13]。目前,口腔溃疡的治疗主要有中医、西医、中西医结合等多种手段,然而,单一药物无法达到治疗口腔溃疡的理想效果。在临床实践中,常采用联合用药来提高疗效,快速缓解患者的痛苦。
局部治疗口腔溃疡旨在预防重复感染、镇痛、减轻炎症,加速溃疡愈合[14],本研究采用康复新液联合利多卡因及庆大霉素治疗口腔溃疡,康复新液是一种富含多种活性成分的中药复方制剂,利多卡因具有镇痛作用,能明显缓解局部疼痛[15]。在口腔中会遇到浅表性和侵袭性细菌感染,主要发生在免疫功能低下的患者中,急性假膜性念珠菌病或急性萎缩性念珠菌病可能会导致口腔溃疡,使用庆大霉素能起到有效的抗菌作用。本研究结果显示,观察组总有效率明显高于对照组,并且能有效减少患者溃疡面积和进食时间,有助于患者恢复,与项海东[16]、张志苓等[17]研究结果相似。对炎症因子水平进行检测发现康复新液联合利多卡因及庆大霉素治疗能有效降低患者体内炎症因子水平,减少炎症反应,提高机体免疫调节能力,从而提高疗效,促进患者康复。严重口腔溃疡会给患者带来不适感和局部剧烈疼痛感,影响患者进食和日常生活[18],利多卡因具有镇痛作用,本研究中治疗3 d、5 d后,观察组VAS评分均低于对照组,说明该方案治疗镇痛效果明显,联合用药能有效缓解疼痛,改善患者生活质量。除此之外,观察组发生不良反应例数少于对照组,但两组进行比较无明显差异,表明康复新液与利多卡因及庆大霉素联合治疗的安全性高,提高了患者的临床疗效。
综上所述,康复新液联合利多卡因及庆大霉素治疗口腔溃疡的疗效较好,能显著改善患者的临床症状、提高恢复速度、降低机体炎症反应、增强免疫功能,有良好的安全性和预后,值得进行更深入的临床研究。
Clinical effect of Kangfuxin solution combined with lidocaine and gentamicin in the treatment of oral ulcer
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摘要:
目的 探讨康复新液联合利多卡因及庆大霉素治疗口腔溃疡的临床疗效。 方法 选取2019年5月至2021年7月在北京市通州区妇幼保健院收治的120例口腔溃疡患者,按照随机表法分为观察组和对照组,对照组58例采用利多卡因治疗,观察组62例采用康复新液联合利多卡因及庆大霉素治疗,观察对比两组治疗前后的临床疗效,包括口腔溃疡情况、治疗3 d、治疗5 d后视觉模拟评分(VAS评分)、炎症因子水平及不良反应等。 结果 治疗后观察组总有效率(95.12%)高于对照组总有效率(74.36%),差异有统计学意义(P<0.05);溃疡面积、溃疡愈合时间、进食改善时间显著短于对照组(P<0.05);观察组治疗3 d、5 d后VAS评分、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、细胞白介素-6(IL-6)水平均较对照组显著降低(P<0.05);观察组不良反应发生率(3.22%)与对照组不良反应发生率(6.90%)相比,差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 康复新液联合利多卡因及庆大霉素治疗口腔溃疡的疗效更好,能有效改善患者各项临床症状,降低患者疼痛感,降低炎症因子水平,有助于患者恢复,并且安全性高。 Abstract:Objective To investigate the clinical efficacy of Kangfuxin solution combined with lidocaine and gentamicin in the treatment of oral ulcers. Method A total of 120 patients with oral ulcer admitted to Tongzhou District Maternity and Child Health Care Hospital of Beijing from May 2019 to July 2021 were selected and divided into observation group and control group randomly. 58 patients were treated with lidocaine as a control group and 62 patients in the observation group were treated with Kangfuxin solution combined with lidocaine and gentamicin. The clinical efficacy, including oral ulcer condition, visual analogue scale (VAS score) after 3d and 5d of treatment, inflammatory factor levels and adverse reactions were observed and compared between the two groups before and after treatment. Results The overall effective rate of the treatment group (95.12%) was higher than that of the control group (74.36%) and the difference was statistically significant (P<0.05). The ulcer area, ulcer healing time, and chewing improvement period were remarkably reduced compared with those in the control group (P<0.05). The VAS scores after 3d and 5d of treatment, the levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), C-reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6) between the two groups were statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions (3.22%) between the observation group and the control group (6.90%) (P>0.05). Conclusion Kangfuxin solution combined with lidocaine and gentamicin showed better curative effect on oral ulcer. This treatment regimen could effectively ameliorate various clinical symptoms of patients with oral ulcer, reduce patient pain and downregulate the levels of inflammatory factors, and help patients recover with high safety profile. -
Key words:
- Inflammatory factor /
- Kangfuxin solution /
- Lidocaine /
- Gentamicin /
- Oral ulcer
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姜黄素(Cur)是从姜科姜黄属植物中提取的多酚类化合物,由于安全无毒,被WHO和FDA批准为天然食品添加剂。姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗抑郁等药理作用[1-2],但由于水中溶解度小,口服难吸收,且在肠道易转化,目前仍处于临床实验阶段。如何提高姜黄素在体内的生物利用度是近年来的研究热点,包括研制新剂型、改变其化学结构及联用生物利用度增强剂[3-4]。胡椒碱(Pip)可作用于P-gp,通过调节胃肠道分泌等机制来增强其他药物的生物利用度[5]。姜黄素与佐剂胡椒碱的联用是近几年的研究热点,胡椒碱不仅能够改善姜黄素生物利用度,还具有药理作用上的协同效果。自乳化药物传递系统(SMEDDS)由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成,在体内胃肠道温和蠕动下能够自发形成微乳[6],通过增加难溶性药物的溶解度,从而促进药物在体内的吸收。
姜黄素与胡椒碱比例在各参考文献中不同,本研究项目结合参考文献后尝试不同梯度的质量比,以稳定性和载药量为指标,最终优选姜黄素和胡椒碱的质量比为4∶1。本研究将姜黄素和胡椒碱同时包裹于自微乳制剂中,制备成复方自微乳制剂(Cur+Pip)-SMEDDS,旨在提高姜黄素的溶解度和生物利用度。笔者建立了复方姜黄素自微乳制剂中姜黄素和胡椒碱含量的HPLC测定法,考察药物的体外释放行为,为姜黄素和胡椒碱的新剂型研究提供理论依据。
1. 仪器与试药
1.1 仪器
美国Waters公司高效液相色谱仪;AG285型电子天平(Mettler Toledo公司);KQ32(X)E医用超声波清洗器;HJ-1磁力搅拌器(常州荣华仪器制造有限公司);PHSJ-4F型实验室pH计(上海仪电科学仪器有限公司);SHA-C恒温水浴振荡器(金坛市国旺实验仪器厂)。
1.2 药材与试药
胡椒碱原料药(含量98%,陕西西安兰草生物科技有限公司);胡椒碱对照品(纯度>99%,中国食品药品检定研究院,批号:110775-201706);姜黄素原料药(含量95%,陕西西安兰草生物科技有限公司);姜黄素对照品(中国食品药品检定研究院,批号:110823-201706,纯度>99%);透析袋(截留分子量14000,西安罗森伯科技有限公司);pH = 4.8、7.5 PBS缓冲液;吐温-80(天津市科密欧化学试剂开发中心);甲醇、乙腈(色谱纯,天津市科密欧化学试剂有限公司);水为超纯水;其他试剂均为市售分析纯。复方姜黄素自微乳制剂及空白自微乳均为自制。
2. 方法与结果
2.1 复方姜黄素自微乳制剂的制备
按照处方称取油酸乙酯∶吐温-80∶二乙二醇单乙基醚(Transcutol P)=30%∶55%∶15%,置于50 ml烧杯中,25 ℃超声混匀后,得到空白自微乳制剂。称取适量空白自微乳制剂,按照姜黄素40 mg/g,胡椒碱10 mg/g加入原料药,于30 ℃超声混合,至药物完全溶解,得到含姜黄素和胡椒碱的复方姜黄素自微乳制剂(Cur+Pip)-SMEDDS,外观见图1。取本品约1.0 g,加水稀释至10 ml,使用pH计测定自乳化制剂pH值。空白自乳化制剂pH值为5.37;载药自乳化制剂pH值为4.97。
2.2 复方姜黄素自微乳制剂的含量测定
2.2.1 色谱条件
色谱柱DiamonsilTM C18柱(200 mm×4.6 mm,5 μm);流动相∶乙腈∶4%冰醋酸溶液=48∶52(V:V);流速:1.0 ml/min;柱温:25 ℃;姜黄素检测波长:430 nm;胡椒碱检测波长:343 nm;进样量:20 μl。
2.2.2 溶液的制备
对照品溶液:取姜黄素和胡椒碱对照品各约10.0 mg,精密称定,置于10 ml量瓶中,用甲醇溶解并定容,配成1.0 mg/ml的标准母液备用。
样品溶液:吸取适量(Cur+Pip)-SMEDDS溶液于10 ml量瓶中,加入甲醇溶解并定容,用0.45 μm微孔滤膜过滤后稀释10倍作为样品溶液。
空白溶液:吸取适量空白自微乳制剂于10 ml量瓶中,按照样品溶液的配制方法处理,作为不含药物的阴性样品溶液。
2.2.3 专属性试验
分别精密吸取空白微乳溶液、姜黄素和胡椒碱对照品溶液和(Cur+Pip)-SMEDDS样品溶液各20 μl,按照“2.2”项下依法操作,记录色谱图,考察辅料是否对药物的测定存在干扰。结果表明,在此条件下,高效液相色谱法专属性强,辅料不干扰药物的测定(图2)。
2.2.4 线性范围的考察
姜黄素的线性关系:精密吸取姜黄素母液10、100 μl,1、2、4、6、8 ml于100 ml量瓶中,加流动相定容后混匀,配制成系列浓度为0.1、1.0、10.0、20.0、40.0、60.0、80.0 µg/ml的姜黄素标准液。吸取胡椒碱母液10、20 、100 μl,0.5、1、2、4 ml于100 ml量瓶中,配制成系列浓度为0.1、0.2、1.0、5.0、10.0、20.0、40.0 µg/ml的标准液。按照“2.2.1”项下依法操作,记录姜黄素和胡椒碱峰面积。以峰面积为纵坐标,以浓度为横坐标绘制标准曲线,求得回归方程。
姜黄素:Y=36.07X−12.75,(n=7,r=0.999 8);
胡椒碱:Y=34.296X+4.442 3,(n=7,r=0.999 9)。
结果表明,姜黄素在0.1~80 µg/ml浓度范围内,胡椒碱在0.1~40 µg/ml浓度范围内,峰面积与测定浓度呈良好的线性关系。
2.2.5 精密度试验
分别精密吸取适量姜黄素和胡椒碱低、中、高3种浓度的药物溶液,进行HPLC分析。于1 d内重复进样6次,测定峰面积,计算日内精密度。连续进样5 d,测定峰面积,计算日间精密度。姜黄素和胡椒碱的日内、日间精密度RSD均 < 2.0%(n=6)。说明该方法精密度良好,满足测定的要求。
2.2.6 稳定性试验
取供试品溶液(Cur+Pip)-SMEDDS,分别于0、2、4、6、8、12、24、48 h进样测定,测定峰面积,计算RSD以考察供试品稳定性。结果显示姜黄素和胡椒碱在48 h内RSD分别为1.7%和1.75%,表明供试品溶液在48 h内稳定性良好。
2.2.7 重复性试验
取3批样品(批号:20190604、20190608、20190612),按“2.1”项下方法平行制备6份供试品溶液,姜黄素平均含量为81.6 μg/ml,RSD为0.82%(n=6);胡椒碱平均含量为14.58 μg/ml,RSD为0.76%(n=6),结果表明该方法重复性良好。
2.2.8 回收率试验
精密称取已知含量的同一批复方姜黄素自微乳样品(批号:20190612)9份,约28 mg,分别准确加入对照品溶液(其中,姜黄素10 μg/ml,胡椒碱5 μg/ml)为5、25、50 ml各3份,稀释定容至100 ml,按照“2.2”项下依法测定。结果显示,低、中、高3个浓度的姜黄素和胡椒碱溶液在空白自微乳中的回收率在98.0%~102.0%之间,结果表明回收率满足分析方法的要求,表明该方法准确性良好。
2.2.9 样品含量测定
分别取3批不同批号(20190604、20190608、20190612)的样品,按“2.2.2”项下方法制成供试品溶液,依法测定峰面积,计算样品中姜黄素和胡椒碱的含量,见表1。
表 1 3批自微乳制剂的含量测定结果批号 姜黄素(μg/ml) 胡椒碱(μg/ml) 20190604 81.64 14.52 20190608 80.72 13.78 20190612 81.96 14.95 均值 81.34±0.056 14.42±0.068 RSD(%) 0.96 1.15 2.3 复方自微乳制剂的体外释放行为考察
2.3.1 漏槽条件的建立
由于姜黄素和胡椒碱溶解度低,因此选择合适的表面活性剂置于透析液中,通过增加药物的溶解度来建立体外释放的漏槽条件。将不同浓度乙醇、吐温-80、十二烷基硫酸钠(SDS)加到磷酸盐缓冲溶液中,加入过量的药物,放入恒温水浴箱中振荡,72 h后离心取上清液进HPLC仪,计算药物饱和溶解度,见表2。
表 2 不同溶出介质中姜黄素和胡椒碱的溶解度释放介质 溶解度(mg/ml) 姜黄素 胡椒碱 10% 乙醇 0.104 0.094 20% 乙醇 0.245 0.136 30% 乙醇 0.312 0.198 磷酸盐缓冲液 0.08×10−3 0.03×10−3 0.05%吐温-80 0.016 0.015 0.2%吐温-80 0.085 0.064 0.5%吐温-80 0.199 0.095 0.75%吐温-80 0.332 0.260 0.05%SDS 0.044 0.052 0.2%SDS 0.085 0.092 0.5%SDS 0.108 0.312 0.75%SDS 0.198 0.485 结果显示药物在0.75% 吐温-80中溶解度较大且稳定性良好,故选择加入0.75% 吐温-80的磷酸盐缓冲液作为漏槽条件。
2.3.2 复方自微乳制剂的体外释放行为考察
吸取3 ml复方自微乳溶液装于透析袋中,将透析袋置于200 ml释放介质中(n =3),于37.2 ℃,100次/min振荡的条件下进行药物体外释放行为的考察。分别于不同时间点取3 ml释放介质,过滤后使用HPLC测定药物浓度,同时补充相同体积的空白介质。根据HPLC法进行含量测定,计算药物浓度及累积释放率(Q)。结果见图3、图4。
由于肿瘤微环境呈酸性,pH值较低,本研究使用pH 4.8的释放介质来模拟肿瘤环境。由图可知,药物在pH 4.8酸性环境中释放更完全,表明该自微乳制剂中的药物能够在肿瘤部位释放。姜黄素在pH 4.8和pH 7.5释放介质中108 h累积释放率分别为94.85%和84.38%。胡椒碱比姜黄素释放更完全,可能由于胡椒碱在0.75% 吐温-80中的溶解度较高,因此释放量较多。胡椒碱在pH 4.8和pH 7.5释放介质中36 h累积释放率分别为92.85%和90.05%。36 h后,在释放介质中几乎测定不到胡椒碱,而姜黄素能够缓慢释放到108 h。结果表明自微乳制剂具有缓释特性,能够缓慢释放姜黄素。
3. 讨论
姜黄素具有明确的抗肿瘤效果,但是其水溶性差,体外不稳定等缺点限制了临床应用。本研究将姜黄素和其代谢酶抑制剂胡椒碱制备成自微乳制剂,增加了姜黄素的溶解度以及生物利用度。本研究建立的反相高效液相色谱法能够在同一色谱条件下测定(Cur+Pip)- SMEDDS中姜黄素和胡椒碱的含量,该方法专属性良好、精密度、重复性和准确性均能够满足测定要求。本研究制备的自微乳制剂能够缓慢释放姜黄素和胡椒碱,发挥长效作用,避免突释效应,为进一步体内研究奠定理论基础。
3.1 方法学的建立
本研究中姜黄素和胡椒碱的浓度相差较大及仪器的限制,排除使用紫外分光光度法,选择反相高效液相色谱法同时测定药物含量。为了能够高效检测,本研究采用在同一色谱条件下,不同波长(430和343 nm)条件下对姜黄素和胡椒碱进行测定[7]。本研究考察多种不同流动相后,结合参考文献[8],优选乙腈-4%冰醋酸溶液(48∶52)作为测定两种药物的流动相。结果显示,在该色谱条件下姜黄素衍生物去甲氧基和双去甲氧基姜黄素不干扰姜黄素的测定,同时,姜黄素和胡椒碱的色谱峰可以达到较好的分离,该方法的精密度、回收率等均符合测定要求,可以用来测定自微乳中的药物含量。
3.2 体外释放的考察
通过体外释放行为的考察,证实该制剂具有一定的缓释特性。释放结果显示前30 min存在一定的突释效应,可能是微乳表面的游离药物迅速释放到介质中,造成了突释[9],而胡椒碱的体外突释现象更为明显,与其具有较低的载药量相关,胡椒碱载药量低导致微乳表面具有较多的游离药物。两种药物均显示出在酸性环境中释放较完全,由此推测,在进行抗肿瘤疗效研究时,在酸性的肿瘤部位释放药物较多,具有一定靶向作用,从而能够发挥持久的抗肿瘤效果。但体内和体外研究可能具有差异性,需要进一步进行体内研究来证实其缓释以及靶向作用[10]。
4. 结论
本研究建立的HPLC方法学专属性好,精密度和回收率均满足测定方法的要求。制备的(Cur+Pip)-SMEDDS具有缓释特性,且在肿瘤的酸性环境下释放较正常组织中更多,为进一步进行体内试验奠定了理论基础。本实验只对复方自微乳制剂的体外释放做了研究,体内试验还需进一步考察。
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表 1 临床疗效观察比较(%)
组别 例数 痊愈 显效 有效 无效 总有效率(%) 观察组 62 31 15 14 2 60(95.12)* 对照组 58 21 18 10 9 49(74.36) x2 5.437 P 0.020 注:* P<0.05,与对照组比较 表 2 两组口腔溃疡情况比较(
$\bar x $ ±s)组别 例数 溃疡面积
(mm2)溃疡愈合时间
(d)进食改善时间
(d)观察组 62 1.88±0.64* 3.11±0.87* 3.47±1.21* 对照组 58 2.68±0.73 4.28±1.12 4.64±1.25 t值 6.394 6.414 5.209 P值 <0.01 <0.01 <0.01 注:* P<0.05,与对照组比较 表 3 治疗前后两组血清中炎症因子水平比较(
$\bar x $ ±s,分)组别 例数 VAS评分 治疗前 治疗3 d后 治疗5 d后 观察组 62 6.56±1.56 3.27±1.16* 1.13±0.34* 对照组 58 6.60±1.69 4.52±1.34* 2.24±0.60* t值 0.135 5.473 12.570 P值 0.893 <0.01 <0.01 注:* P<0.05,与治疗前比较 表 4 治疗前后炎症因子水平比较(
$\bar x $ ±s)组别 例数 IL-6(pg/ml) CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 62 16.50±2.95 8.33±1.74* 26.19±4.41 14.94±3.77* 35.45±4.84 15.49±3.00* 对照组 58 15.93±3.90 10.52±2.21* 25.72±4.43 17.15±5.35* 34.44±5.45 21.48±2.88* t值 0.907 6.052 0.582 2.629 1.054 11.143 P值 0.367 <0.01 0.562 <0.01 0.294 <0.01 注:* P<0.05,与治疗前比较 -
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