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抗菌肽是一种存在于各种生物体内的防御性多肽，是生物进化过程中留存的重要先天免疫组成部分[1]。鱼类是抗菌肽的重要来源之一，已被发现的鱼类抗菌肽已达上百种。Epinecidin-1抗菌肽于2006年首次从石斑鱼白细胞的cDNA文库被鉴定发现，其基因由3个内含子和4个外显子组成，编码一种由25个氨基酸（序列为FIFHIIKGLFHAGKMIHGLVTRRRH）组成的成熟抗菌肽。这种抗菌肽的分子量为2985.63，等电点为 12.31。Epinecidin-1抗菌肽属于piscidins 家族，具有两亲性的α-螺旋结构，两侧含有疏水和亲水残基，能破坏病原体细胞膜的完整性从而达到杀伤作用[2]。通常，Epinecidin-1抗菌肽mRNA在石斑鱼的各种器官组织中均能表达，尤其是在头肾、腮、皮肤等部位。在细菌脂多糖的刺激下，石斑鱼头肾内Epinecidin-1抗菌肽 mRNA的转录表达量显著增加，翻译出更多的Epinecidin-1抗菌肽用来抵御外来病原微生物的侵入[3]。
由于从生物样品中获得研究所需的大量抗菌肽相当困难，因此抗菌肽的化学合成已成为首选方法[4]。Epinecidin-1抗菌肽可以采用Fmoc固相多肽合成法制备获得，并通过反相高效液相色谱法与质谱法分别对其进行纯化与分析。与完整的Epinecidin-1抗菌肽相比，合成的21聚体Epinecidin-1抗菌肽也能保护鱼类免受感染，但总体活性较低。尽管如此，由于合成短肽更具成本效益，大多数研究还是选择21聚体Epinecidin-1抗菌肽，并在C端酰胺化，用以改善其抗菌活性[5]。合成的Epinecidin-1抗菌肽具有多种药理活性，包括抗病原微生物、免疫调节、抗癌、伤口愈合等，已被用于局部伤口的愈合治疗以及提高水产养殖鱼类的免疫力方面[6]。本文旨在介绍Epinecidin-1抗菌肽的作用机制、药理活性、局限性以及应用前景方面的研究进展，为进一步研究与应用提供借鉴。
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虽然大量研究已经发现Epinecidin-1抗菌肽具有抗微生物、免疫调节、促伤口愈合活性等生物活性，但其作用机制还未完全明确。目前研究认为，Epinecidin-1抗菌肽的作用方式可分为直接杀伤作用与免疫调节作用。
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抗菌肽的抗菌作用可部分归因于抗菌肽所带的正电荷与细菌表面的负电荷结构成分产生的静电吸引作用，而这种静电作用可以使抗菌肽非特异性吸附到细菌表面进行直接杀伤。根据酰胺化Epinecidin-1抗菌肽的结构，研究者已经提出几种不同的直接杀伤机制模型。一种作用机制是“地毯”模型。在该模型中，Epinecidin-1抗菌肽附着到目标细胞膜的磷脂头部基团而不插入疏水区域，通过中断膜曲率诱导膜崩解。另一种机制是“桶形”模型，即Epinecidin-1抗菌肽的两亲性α-螺旋直接插入细胞膜的亲脂性区域并产生跨膜孔，直接破坏细胞膜的完整性致其死亡[2]。Narayana等[7]通过透射电子显微镜发现Epinecidin-1处理的幽门螺杆菌以“鬼影”细胞（细胞核溶解消失，残留细胞轮廓）的形式出现，并提出Epinecidin-1选择性诱导细菌膜的负高斯曲率，引起膜的破坏以及跨膜孔的形成，进而使细胞的内容物泄漏并致其死亡。此外，研究者还提出了“环形”模型、“聚集”通道模型假说来解释抗菌肽的直接杀伤作用[8]。
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除直接对膜的破坏杀伤作用外，Epinecidin-1抗菌肽能与宿主免疫细胞上的外膜蛋白或胞内蛋白相互作用，刺激多种信号转导途径，调节免疫相关基因并增加促炎细胞因子的产生与释放，从而增强宿主对细菌、病毒等病原体的免疫反应[9]。Su等[10]研究证明了Epinecidin-1抗菌肽可以通过抑制Toll样受体的内化以及增强下游信号（活性氧、Akt、p38和核因子κB）的传导来减轻G+菌磷壁酸所诱导的宿主炎症。Huang等[11]利用转录组测序技术与实时荧光定量PCR技术研究了Epinecidin-1抗菌肽在石斑鱼脾脏淋巴细胞的免疫调节作用。结果显示，该抗菌肽能显著上调白介素-1β、肿瘤坏死因子α、T细胞抗原受体以及主要组织相容性复合体，并通过上调细胞周期相关基因的表达来促进脾脏淋巴细胞的增殖。此外， Epinecidin-1还能通过上调斑马鱼中细胞骨架角蛋白和原肌球蛋白等基因的表达来稳定宿主细胞骨架，从而增强宿主对病原体的抗性[12]。
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在体内外研究中，Epinecidin-1抗菌肽表现出对多种海洋G−菌、G+菌以及真菌的广谱抗菌活性，包括多种弧菌属、气单胞菌属、肠杆菌科、脑膜炎黄杆菌等 [2]。Epinecidin-1抗菌肽对部分耐药菌也具有很强的抗菌活性。Huang等[13]研究发现，2.5 mg/kg静脉给药Epinecidin-1抗菌肽可使耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的猪完全存活，而万古霉素治疗组存活率仅为80％。该抗菌肽可显著减少感染MRSA猪体内的细菌数，并有效控制MRSA诱导的炎症。Pan等[14]研究发现，Epinecidin-1抗菌肽对抗生素耐药的铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性，其对耐药铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度（3.12 µg/ml）比亚胺培南（200 µg/ml）更低。Narayana等[7]研究了Epinecidin-1抗菌肽对不同幽门螺杆菌的作用。该抗菌肽的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度分别为8～12 µg/ml与12.5～25 µg/ml，其对幽门螺杆菌的杀菌作用呈现剂量与时间依赖性。幽门螺杆菌在含2倍或1倍最小抑菌浓度的抗菌肽培养基内分别培养1 h与12 h后，细菌计数均能降低99％。Chen等[15]通过电子显微镜观察到Epinecidin-1抗菌肽能使白色念珠菌的细胞膜破裂、收缩，其最小抑菌浓度为25 µg/ml。
此外，Epinecidin-1抗菌肽可抑制多种类型的病毒，包括口蹄疫病毒，神经坏死病毒和日本脑炎病毒等。低浓度Epinecidin-1抗菌肽(6.2 µg/ml)可阻断口蹄疫病毒进入仓鼠肾细胞，而高浓度Epinecidin-1抗菌肽（125 µg/ml）对口蹄疫病毒有较强的杀伤作用[16]。Epinecidin-1抗菌肽与日本脑炎病毒共注射可以显著激活辅助型T细胞2来诱导脑炎病毒抗体的产生，调节免疫应答基因的表达，最终增强宿主对病毒的抗性[17]。
除广谱抗菌与抗病毒外，还有研究发现Epinecidin-1抗菌肽能杀伤多种寄生虫，抑制肿瘤细胞增殖，促进皮肤和神经损伤的修复。Epinecidin-1抗菌肽能显著抑制阴道毛滴虫的生长，其最小抑菌浓度为62.5 µg/ml[18]。Epinecidin-1抗菌肽也能通过增加细胞内钙水平，从而诱导活性氧的产生并激活钙蛋白酶，继而引起线粒体的损伤和肿瘤细胞的死亡[19]。Lumpkins等[20]研究发现Epinecidin-1抗菌肽能诱导神经胶质纤维酸性蛋白的产生，而该蛋白与星形胶质细胞活化修复神经损伤相关。
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尽管Epinecidin-1抗菌肽已经在诸多研究中表现出多样的药理活性，但其潜在局限性也不容忽视。这些局限性包括生物利用度低下、潜在毒性、特定生理环境下不稳定以及潜在的耐药性等。
静脉给药是Epinecidin-1抗菌肽理想的给药途径，但由于肽链结构存在稳定的两亲性α-螺旋结构，其剂量依赖性溶血效应在静脉使用期间应特别关注。肌内注射75 mg/kg和100 mg/kg Epinecidin-1抗菌肽会使1/3的实验小鼠出现瞳孔缩小但没有全身中毒症状，且5 h后基本恢复正常，但这种潜在毒性也可能限制其在临床的应用[14]。Epinecidin-1抗菌肽虽然在实验动物模型上的应用被证明是相对安全的，但仍需要进一步研究以确定其在人体应用的最佳用药方式和剂量。
此外，Epinecidin-1抗菌肽作为一种多肽，口服给药容易被胃肠道酶快速降解且很难穿透肠黏膜，因此口服给药方式受到限制。进入血液的抗菌肽也会被血浆中蛋白水解酶失活，并通过肝脏和肾脏快速清除，导致其短暂的作用时间；到达靶器官的Epinecidin-1抗菌肽活性会因体内pH值、温度、离子等因素而受到影响，从而导致其作用效果不稳定[21]。当然，Epinecidin-1抗菌肽在杀伤病原微生物的过程中必然会出现耐药菌，因此，如何保持该抗菌肽的杀伤作用还有待进一步研究。
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虽然Epinecidin-1抗菌肽存在一些局限性，但是研究人员可以通过多肽定向修饰改造、纳米载体递送等方法克服其使用限制，从而提高抗菌肽的稳定性、安全性以及生物利用度。鉴于Epinecidin-1抗菌肽的多种药理活性，其在抗感染、局部伤口愈合、水产养殖等方面存在巨大的潜在应用价值。如前文所述，Epinecidin-1抗菌肽能广谱杀伤抑制多种细菌（包括多重耐药菌MRSA、创伤弧菌、幽门螺旋杆菌等），真菌（白念珠菌），病毒（日本脑炎病毒、神经坏死病毒、口蹄疫病毒等），寄生虫（阴道毛滴虫）等病原体，这就意味着Epinecidin-1抗菌肽在抗病原微生物方面存在应用潜力，尤其适用于海洋病原微生物（包括创伤弧菌、副溶血性弧菌等）感染的治疗[22]。由于Epinecidin-1抗菌肽能抑制杀伤痤疮丙酸杆菌并诱导皮肤角质形成细胞增殖来促进伤口的愈合过程，故其与胶原蛋白联合使用策略可能对化妆品行业有潜在的商业价值[23]。Epinecidin-1抗菌肽能显著增强宿主对日本脑炎病毒灭活疫苗的免疫应答，因此具有成为新型蛋白类免疫佐剂的开发价值[17]。鉴于Epinecidin-1抗菌肽能通过线粒体超极化并产生活性氧诱导肿瘤细胞DNA损伤和坏死，因此，将其与靶向递送载体相结合有可能成为潜在的新型抗肿瘤药物[24]。此外，将Epinecidin-1抗菌肽基因转导至鱼类或者将其掺入鱼饲料中，在一定程度上能改善鱼类的免疫力，这在水产养殖领域存在相当大的应用价值[25]。
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Epinecidin-1抗菌肽作为石斑鱼抵抗海洋病原体的第一道天然防御屏障，具有抗病原微生物、免疫调节、伤口愈合等多种药理活性。本文综述了该抗菌肽的作用机制与药理活性，并探讨了该抗菌肽的潜在局限性与应用前景。由于Epinecidin-1抗菌肽来源于海洋鱼类，且对多种海洋病原微生物具有显著的杀伤抑制作用，故在治疗海水浸泡伤感染方面具有潜在的转化应用潜力。未来，针对Epinecidin-1抗菌肽还需在药动学、药效学、潜在毒性、最佳治疗剂量等各方面开展更充分的研究。
Research progress on antibacterial peptides Epinecidin-1
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摘要: Epinecidin-1抗菌肽是从石斑鱼中提取的一种小分子活性多肽，是其先天免疫防御系统抵抗各种病原体的第一道防线。体内外研究证实，Epinecidin-1抗菌肽不仅表现出广谱的抗病原体活性（包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等），还具有免疫调节、抗癌以及伤口愈合等药理活性。归纳近年Epinecidin-1抗菌肽的有关研究，对该抗菌肽的作用机制、药理活性、潜在局限性及应用前景进行综述，为下一步研究提供依据。
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关键词:
- 抗菌肽 /
- Epinecidin-1 /
- 作用机制
Abstract: The antimicrobial peptide Epinecidin-1 is a kind of small molecule active peptides extracted from Epinephelus coioides, which serves as the first line of defense for innate immune defense system of Epinephelus coioides against various pathogens. In vitro and in vivo studies have confirmed that the antimicrobial peptide Epinecidin-1 not only exhibits broad-spectrum anti-pathogen activities (including bacteria, fungi, viruses, and parasites, etc.), but also has pharmacological activities such as immune regulation, anti-cancer and wound healing. In this paper, the relevant research on the antimicrobial peptide Epinecidin-1 in recent years were summarized, including its mechanism of action, pharmacological activities, potential limitations and application prospects , so as to provide information for further research.-
Key words:
- antimicrobial peptides /
- Epinecidin-1 /
- mechanism
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烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一，全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1]，吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素，尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病，同时会影响周围人的健康，而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计，每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展，60%的烟草使用者希望戒烟[3]，但只有约35%能够获得全面的戒烟服务，患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
1. 药师参与戒烟的价值及其发展进程
1.1 药师参与戒烟的价值
由于尼古丁的成瘾性，依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明，医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等，被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员，不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议，同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现，接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询（χ2=59.994，P<0.001）、更多电话会议（χ2=17.845，P<
0.0013 ），因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效，表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。1.2 药师参与戒烟政策支持的发展进程
1.2.1 世界卫生组织的号召与行动
1998年，世界卫生组织（WHO）首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行，WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》（WHO FCTC）[12-13]，要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑，自2005年生效以来，WHO FCTC已有183个缔约方，涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款，WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致，已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施，一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用，为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中，强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助，并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前，151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项，150个国家的烟草使用率正在下降。2000年，全世界大约1/3的成年人吸烟，然而，到2022年这一数字已大幅下降约1/5，这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
1.2.2 国际药学会的响应与行动
2003年，国际药学会（FIP）发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病：药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区：药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年，FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖：药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用，是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略，以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能，以及药师可干预的因素（包括非传染性疾病风险因素，如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等）及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势，出于对电子烟安全性的担忧，同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年，WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明，重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中，WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划，同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下，让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
2. 药师提供戒烟服务的可行性
2.1 患者的偏好
有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23]，同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明，药师无论是在患者入院还是出院时，都可以对患者开展戒烟宣教与指导，在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题，通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案，达到有效戒烟的目的[25]。
2.2 赋予药师戒烟药物处方权
英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明，药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方，提供有效的戒烟服务。目前，英国国家医疗服务体系（NHS）正在支持现有药师（包括社区药房药师）获得处方资格，根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年，在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师， 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后，可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
2.3 开展药师戒烟服务培训
药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程，通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施，可以有效提高患者戒烟率，进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响，共有86名社区药师（干预组54名，对照组32名）完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明，强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中，与未接受过戒烟培训的人相比，接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明，精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度，转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
2.4 跨专业合作对于加强药师在戒烟中角色的影响
促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明，将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的，社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径，同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录，可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法，增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任，因此，明确且精准的转诊途径，特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师，对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明，与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持，因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
3. 药师开展戒烟服务的效益
3.1 健康相关的获益
吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率，并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明，以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示，在第6个月，23.3%的参与者参加了随访，其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态，超过一半的参与者持续了90 d，从第二次随访开始，所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者，在戒烟工作中发挥着关键作用，可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策，这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
3.2 经济相关的获益
Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究，提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本，而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务，每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗，与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外，药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑，而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划（强化版与简化版）之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益，揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元（每100名参与者），但14人戒烟成功，取得10.8个生命年的获益额；强化版比对照组多花费35 300美元（每100名参与者），但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益，每增加一名戒烟者多花费1 217美元，戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年，一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所（GMP）、社会药房和NHS戒烟服务（NHS SSS）中戒烟服务的成本效益，研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见，药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益，医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
4. 药师在提供戒烟服务方面发挥作用的障碍
然而，有证据表明，药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍，这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
4.1 缺乏专业临床戒烟知识与技能
在许多国家，药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者（213名药学学生和197名药师）的横断面调查，提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现，得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信，从而阻碍了与患者的有效沟通，降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦，大多数药师认为，由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足，致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
4.2 缺乏劳务报酬与戒烟药物处方权
缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间（住院到出院回家期间）如何衔接戒烟服务，得出支付报酬对维持任何医疗服务（包括药师提供的戒烟服务）至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者，因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬，通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策，药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明，授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权，并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准，可能是解决该问题的最佳方式[40]。
4.3 缺乏戒烟环境及服务时间上的保障
社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域，为患者咨询营造一个轻松舒适的环境，对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示，缺乏时间是所有参与戒烟服务者，包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示，由于时间和精力有限，许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
4.4 缺乏戒烟需求与服务
在法国、约旦和尼日利亚等一些国家，对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务，泰国的戒烟率很低，因此需要在药店开展戒烟服务，为药师提供机会[36]。为了解决这一问题，Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性，并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务，以解决需求不足的问题。
4.5 社区药房开展戒烟服务的问题
社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9]，原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下，也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史，提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
5. 展望
全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响，对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题，政策制定者和教育工作者需要做更多的工作，以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施，包括制定标准化的培训计划，采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展，促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南，并开展宣传工作，提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会，扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心，同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作，激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力，提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变，药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务，提高戒烟率，最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担，促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
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