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云南，地处中国西南边陲，邻近缅甸、越南、老挝，属于低纬度高原，地理位置特殊，地形地貌复杂，气候复杂多变，昼夜温差大，气温随地势高低垂直变化异常明显[1]。随着驻军参与抢险救灾、边境维稳、疫情防控等非战争军事任务日益增多，军事活动的复杂性、突发性、多样性特点日趋突出[2]。因此，基于不同任务类型，探索药材保障的方法和对策，以应对新时期多样化军事行动卫勤保障需要，确保圆满完成部队卫勤保障任务具有重要意义[3]。笔者基于2020年4至6月，在云南境内展开的某联勤保障部队卫勤应急驻训任务，对此次驻训期间的用药情况进行统计分析，以期为云南地区模块化药品保障提供参考依据。
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2020年4至6月，某联勤保障部队卫勤机构履行野外驻训保障任务，驻训期间共收治患者363人次。
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收集患者的年龄、性别、人员类别以及药品的名称、单位、规格、使用数量、用药金额等，根据《新编药物学》（第17版）[4]和《中国医师药师临床用药指南》（第2版）[5]对药品进行分类，采用世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）为计量单位的统计方法，计算药品日剂量数（DDDs）、药品日剂量费用（DDDc）、药品使用强度（drug use intensity，DUI）、药物使用率（drug utilization rate，DUR）及药品排名比（drug ranking ratio，R）。参照WHO推荐值和药品说明书确定DDD值。DDDs=某药的总用药量/该药的DDD值，反映一个药物的用量多寡，不同药品的DDDs可以相加，用于比较不同类别药物的用量大小。DDDc =某药用量总金额(元) /该药的DDDs，是使用某药的1日费用，反映该药的可负担性。DUI=某人群使用某药的DDDs/该人群人数，表示该人群使用某药的强度，可用于比较不同时期、不同地域、不同人群的用药差别。DUR=(使用某药人数/驻训总人数)×100%，反映目标药物使用人数所占比例。R=某药DDDs排名/该药DUR排名。R值越趋近1，说明该药物的用量和使用人数越相当；R值>1且偏离度越大，说明驻训期间该药物的用量小，但使用人数多，属于一过性疾病用药；R值<1且偏离度越大，说明驻训期间该药物的用量大，但使用人数不多，属于基础疾病用药。分析时应重点关注偏离度大的R值。
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按照药品分类和单个药品分别计算DDDs、DDDc、DUR和R；再按性别、年龄段（≤29岁、30～49岁、≥50岁）、人员类别（干部、聘用、文职、战士、职工）等不同人群分别计算DDDs和DUI，并列表分析不同人群间药品消耗的情况。结果见表1、表2、表3、表4和表5。
表 1 野外驻训期间以品种数为序排列的各类药物的DDDc、DDDs、DUR和R值
排序 药品分类 品种数 DDDc
（元）DDDs DUR
（%）R 1 感觉器官药物和皮肤科用药 28 8.90 157.00 23.00 1.50 2 消化系统药物 14 3.60 152.56 6.67 0.80 3 心血管系统药物 10 2.32 209.22 4.00 0.25 4 肌肉骨骼系统药物 8 5.54 525.00 29.00 1.00 5 抗感染药物 8 1.82 57.60 3.67 1.11 6 维生素及矿物质缺乏症用药 7 3.12 139.75 5.67 0.83 7 呼吸系统药物 6 11.27 107.33 7.33 1.50 8 清热剂（中成药） 6 3.67 103.00 8.67 2.33 9 解热镇痛抗炎药 5 5.16 54.67 3.33 1.10 10 感冒药（西药） 4 2.27 75.67 4.67 1.14 11 解表剂（中成药） 3 2.83 18.00 1.33 1.18 12 中枢神经系统药物 2 2.30 10.00 0.67 0.93 13 其他 2 7.53 9.67 1.33 1.25 14 激素类药物 1 0.75 66.67 0.67 0.69 15 血液和造血器官药 1 4.20 32.00 0.67 0.86 合计 105 1718.12 -
由表1可见，这次驻训期间用药品种达105种，DDDs值总计1718.12。DDDc排名第1的是呼吸系统药物，排名第2的是感觉器官药物和皮肤科用药，排名第3的是其他类。DDDs和DUR均排名第1的是肌肉骨骼系统药物，该类药物R值为1，说明驻训期间的肌肉骨骼损伤较为频发，该药物的用量大，使用人数多，该类药物需重点保障。DDDs排名第2的是心血管系统药物，该药物在DUR中排名第8，R值为0.25，R值<1且偏离度最大，说明驻训期间该药物的用量大，但使用人数不多，属于基础疾病用药。DDDs排名第3的是感觉器官药物和皮肤科用药，该类药物在DUR中排名第2，R值为1.50，R值>1且偏离度大，说明驻训期间该药物的用量小，但使用人数多，属于一过性疾病用药。DUR排名第3的是清热剂（中成药），该类药物在DDDs中排名第7，R值为2.33，R值>1且偏离度最大，说明驻训期间由于环境及气候影响，驻训人员对清热剂（中成药）的需求较大，但用量不多，该类药物应多种少量配备。呼吸系统药物R值为1.50，与感觉器官药物和皮肤科用药及清热剂（中成药）的R值相近，说明该类药物用量小，但使用人数多。
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由表2可见，DDDs排名第1的是云南白药膏，该药品在DUR中也排名第1，说明在驻训期间受训人员易出现跌打损伤，该药品的用量和使用人数都最多，因此是需要重点保障的药品。DDDs排名第2的是云南白药创可贴，该药品在DUR中排名第3，说明该药品的用量大，使用人数多，也需重点保障。DDDs排名第3的是氯雷他定片，该药品在DUR中排名第10，R值为3/10=0.30，R值<1，且偏离度大，说明驻训期间该药品的用量大，但使用人数不多，属于基础疾病用药。DUR排名第2的是云南白药气雾剂，该药品在DDDs中排名第18，R值为18/2=9.00，R值>1，且偏离度最大，说明驻训期间该药品的用量不大，但使用人数多，属于一过性疾病用药。厄贝沙坦片的R值为0.12，R值<1且偏离度最大，该药品DDDs排名第4，DUR排名第33，说明驻训期间该药品的用量较大，但使用人数少，属于基础疾病用药。DDDc排名第1的是布地奈德福莫特罗粉吸入剂，排名第2的是重组人表皮生长因子外用溶液，排名第3的是布地奈德鼻喷雾剂，属于单价较贵的药品。
表 2 野外驻训期间以DDDc、DDDs和DUR值为序排列的前20位药品
排序 DDDc（元） DDDs DUR（%） 药品名称 数值 药品名称 数值 药品名称 数值 1 布地奈德福莫特罗粉吸入剂 220.18 云南白药膏 245.00 云南白药膏 9.00 2 重组人表皮生长因子外用溶液 62.05 云南白药创可贴 126.00 云南白药气雾剂 7.33 3 布地奈德鼻喷雾剂 53.78 氯雷他定片 84.00 云南白药创可贴 5.33 4 蓝芩口服液 50.00 厄贝沙坦片 72.00 连花清瘟胶囊 4.67 5 镇痛活络酊 38.90 奥美拉唑肠溶片 70.00 双氯酚酸钠贴 4.00 6 盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂 35.68 左甲状腺素钠片 66.67 妥布霉素滴眼液 3.00 7 玻璃酸钠滴眼液 35.44 双氯酚酸钠贴 60.00 酚麻美敏片 2.67 8 重组人表皮生长因子眼液 32.39 酚麻美敏片 45.00 布地奈德鼻喷雾剂 2.33 9 云南白药气雾剂 29.26 板蓝根颗粒 40.00 硝酸咪康唑乳膏 2.33 10 卤米松乳膏 27.46 氨基葡萄糖胶囊 40.00 氯雷他定片 2.00 11 富马酸依美斯汀滴眼液 27.22 硝苯地平缓释片(Ⅱ) 40.00 红霉素软膏 2.00 12 熊去氧胆酸胶囊 25.22 连花清瘟胶囊 38.00 盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂 1.67 13 羟糖甘滴眼液 21.33 咽立爽口含滴丸 36.00 板蓝根颗粒 1.67 14 宣肺止嗽合剂 20.25 维生素C片 35.00 维生素C片 1.67 15 莫匹罗星软膏 20.18 甲钴胺片 32.00 莫匹罗星软膏 1.33 16 赖氨匹林散 19.70 阿莫西林胶囊 30.00 复方醋酸地塞米松乳膏 1.33 17 骨化三醇胶丸 19.60 碳酸钙D3片 30.00 咽立爽口含滴丸 1.33 18 氟比洛芬凝胶贴膏 19.29 云南白药气雾剂 25.00 牛黄解毒片 1.33 19 头孢克洛胶囊 18.44 碳酸钙咀嚼片 25.00 阿莫西林胶囊 1.33 20 复方氟米松软膏 18.31 复合维生素B片 21.00 富马酸依美斯汀滴眼液 1.00 -
由表3可见，女性的用药强度大于男性。无论男性还是女性，肌肉骨骼系统药物DDDs均排名第1。女性DDDs排名第2的是消化系统药物，排名第3的是维生素及矿物质缺乏症用药。男性DDDs排名第2的是心血管系统药物，排名第3的是清热剂（中成药）。
表 3 野外驻训期间按性别统计的各类药物的DDDs和DUI值
序号 药品分类 DDDs DUI 男 女 男 女 1 肌肉骨骼系统药物 103.00 422.00 0.91 2.26 2 心血管系统药物 85.00 124.22 0.75 0.66 3 感觉器官药物和皮肤科用药 50.00 107.00 0.44 0.57 4 消化系统药物 14.00 138.56 0.12 0.74 5 维生素及矿物质缺乏症用药 14.00 125.75 0.12 0.67 6 呼吸系统药物 32.33 75.00 0.29 0.40 7 清热剂（中成药） 51.33 51.67 0.45 0.28 8 感冒药（西药） 37.33 38.33 0.33 0.20 9 激素类药物 0.00 66.67 0.00 0.36 10 抗感染药物 25.10 32.50 0.22 0.17 11 解热镇痛抗炎药 8.00 46.67 0.07 0.25 12 血液和造血器官药 0.00 32.00 0.00 0.17 13 解表剂（中成药） 11.67 6.33 0.10 0.03 14 中枢神经系统药物 6.00 4.00 0.05 0.02 15 其他 7.67 2.00 0.07 0.01 总计 445.43 1272.70 3.94 6.81 由表4可见，DDDs数据显示年龄在30～49岁的用药量最大，≥29岁次之，≥50岁的最小。DUI数据显示年龄≥29岁的人群用药强度最小，30～49岁的人群用药强度次之，≥50岁的人群用药强度最大。两组数据综合说明驻训人员以30～49岁的人群用药为主，用药强度随着年龄的增长而增大。年龄≤29岁，用药最大的是肌肉骨骼系统药物，其次是感觉器官药物和皮肤科用药，第三是清热剂（中成药）。年龄在30～49岁，用药最大的是肌肉骨骼系统药物，其次是心血管系统药物，第三是消化系统药物。年龄≥50岁，用药最大的是心血管系统药物，其次是消化系统药物，第三是肌肉骨骼系统药物。
表 4 野外驻训期间按年龄段统计的各类药物的DDDs和DUI值
序号 药品分类 DDDs DUI ≤29岁 30～49岁 ≥50岁 ≤29岁 30～49岁 ≥50岁 1 肌肉骨骼系统药物 123.00 394.00 8.00 1.24 2.01 1.60 2 心血管系统药物 0.00 127.22 82.00 0.00 0.65 16.40 3 感觉器官药物和皮肤科用药 54.33 101.67 1.00 0.55 0.52 0.20 4 消化系统药物 23.67 114.89 14.00 0.24 0.59 2.80 5 维生素及矿物质缺乏症用药 28.00 111.75 0.00 0.28 0.57 0.00 6 呼吸系统药物 31.33 76.00 0.00 0.32 0.39 0.00 7 清热剂（中成药） 50.00 51.00 2.00 0.51 0.26 0.40 8 感冒药（西药） 21.33 49.33 5.00 0.22 0.25 1.00 9 激素类药物 0.00 66.67 0.00 0.00 0.34 0.00 10 抗感染药物 8.10 49.50 0.00 0.08 0.25 0.00 11 解热镇痛抗炎药 17.00 37.67 0.00 0.17 0.19 0.00 12 血液和造血器官药 16.00 16.00 0.00 0.16 0.08 0.00 13 解表剂（中成药） 17.67 0.33 0.00 0.18 0.00 0.00 14 中枢神经系统药物 0.00 4.00 6.00 0.00 0.02 1.20 15 其他 7.67 2.00 0.00 0.08 0.01 0.00 总计 398.10 1202.03 118.00 4.02 6.13 23.60 -
由表5可见，DDDs数据显示，按用药量由大到小分别为聘用、文职、干部、战士及职工。DUI数据显示，人群用药强度由大到小分别为职工、文职、聘用、干部及战士。两组数据综合说明驻训人群用药较多的以聘用及文职为主，从人群用药强度看，职工最大，战士最小。干部用药最大的是心血管系统药物，其次是肌肉骨骼系统药物；聘用人员用药最大的是肌肉骨骼系统药物，其次是心血管系统药物；文职人员用药最大的是肌肉骨骼系统药物，其次是消化系统药物；战士用药最大的是肌肉骨骼系统药物，其次是感冒药（西药）和解热镇痛抗炎药；职工用药最大的是肌肉骨骼系统药物，其次是消化系统药物。
表 5 野外驻训期间按人员类别统计的各类药物的DDDs和DUI值
序号 药品分类 DDDs DUI 干部 聘用 文职 战士 职工 干部 聘用 文职 战士 职工 1 肌肉骨骼系统药物 71.00 229.00 188.00 30.00 7.00 1.45 1.62 2.41 0.97 7.00 2 心血管系统药物 82.00 121.22 6.00 0.00 0.00 1.67 0.86 0.08 0.00 0.00 3 感觉器官药物和皮肤科用药 21.00 62.33 66.67 5.00 2.00 0.43 0.44 0.85 0.16 2.00 4 消化系统药物 0.00 65.22 80.67 0.00 6.67 0.00 0.46 1.03 0.00 6.67 5 维生素及矿物质缺乏症用药 19.50 58.00 55.25 7.00 0.00 0.40 0.41 0.71 0.23 0.00 6 呼吸系统药物 14.00 84.00 6.00 3.33 0.00 0.29 0.60 0.08 0.11 0.00 7 清热剂（中成药） 10.00 50.67 31.67 6.67 4.00 0.20 0.36 0.41 0.22 4.00 8 感冒药（西药） 14.00 34.33 17.33 10.00 0.00 0.29 0.24 0.22 0.32 0.00 9 激素类药物 0.00 33.33 33.33 0.00 0.00 0.00 0.24 0.43 0.00 0.00 10 抗感染药物 17.00 16.00 15.00 3.60 6.00 0.35 0.11 0.19 0.12 6.00 11 解热镇痛抗炎药 2.00 18.67 24.00 10.00 0.00 0.04 0.13 0.31 0.32 0.00 12 血液和造血器官药 0.00 16.00 16.00 0.00 0.00 0.00 0.11 0.21 0.00 0.00 13 解表剂（中成药） 0.33 6.00 11.67 0.00 0.00 0.01 0.04 0.15 0.00 0.00 14 中枢神经系统药物 6.00 0.00 4.00 0.00 0.00 0.12 0.00 0.05 0.00 0.00 15 其他 6.67 1.00 1.00 0.00 1.00 0.14 0.01 0.01 0.00 1.00 总计 263.50 795.77 556.59 75.60 26.67 5.38 5.64 7.14 2.44 26.67 -
这次驻训基于肌肉骨骼系统药物仅保障了云南白药系类药品、双氯酚酸钠贴、氨基葡萄糖胶囊、消痛贴膏、氟比洛芬凝胶贴膏、镇痛活络酊，其中内服药只有1种胶囊剂，外用药包括1种酊剂、1种气雾剂、5种膏剂。《中国药典》收载的治疗骨伤科疾病有149种中成药，涉及17种剂型[6]，表明该类药品具有较大的选择余地。根据骨伤科三期辨证用药规律[7-8]，活血化瘀和消肿止痛类中药组方为主的中成药应作为该类药物中重点保障的品种。
感觉器官药物和皮肤科用药、清热剂（中成药）及呼吸系统药物同样是使用人数多的药物，说明春夏季云南地区驻训，水土不服及过敏反应是驻训官兵的常见病，其使用特点是单人用量小，属于一过性疾病用药，以短期治疗为主。心血管系统药物、消化系统药物和激素类药物的用量大，但使用人数不多，主要用于治疗固定人群的基础疾病。对使用这几类药物的官兵进行用药指导时，发现配备的药物与其日常治疗用药并不完全一致，有可能存在疗效不佳的风险。
因此，需要对该类药品的品量配备进行系统研究，细分功能主治，增加保障品规，满足驻训需求。感觉器官药物和皮肤科用药、清热剂（中成药）及呼吸系统药物以短期治疗为主，因而宜多种少量配备。心血管系统药物、消化系统药物和激素类药物，属于固定人群用药，建议在执行任务前，根据各类人员自身的基础疾病，制定个人药品保障清单，提交药材保障部门，做好个人携行药品保障。
模块化的药品品量设计及组合是实现卫勤任务快速、精准的药品保障的途径和方法之一。以此次驻训用药经验分析，影响野外驻训模块化药品保障的因素包括：任务类型、地域、节气、时长和人员构成等。要完成好全程卫勤保障任务，应当覆盖任务前、中、后三个阶段。任务前期全面分析上述五大要素，配备好个人携运行药品；任务中期及时对用药情况进行统计分析，实现快速足量补充；任务后期对品量表适用情况进行评价，优化药品品量结构。
Analysis of drug consumption in field training of joint logistic support force in Yunnan
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摘要:
目的 分析联勤保障部队云南地区野外驻训期间药品消耗情况，总结卫勤人员用药特征，分析用药规律，为模块化药品保障提供依据。 方法 收集整理2020年4至6月驻训期间联勤保障部队某机构人员的基本信息及药品使用情况，以药品限定日剂量（DDD）为单位，计算药品使用指标，包括：药品日剂量数（DDDs）、药品日剂量费用（DDDc）、药品使用强度（DUI）、药物使用率（DUR）及药品排名比（R）等来描述用药特征。 结果 在驻训期间，肌肉骨骼系统药物的用量大，使用人数多；心血管系统药物、消化系统药物及激素类药物的用量大，但使用人数不多；感觉器官药物和皮肤科用药、清热剂（中成药）和呼吸系统药物的用量小，但使用人数多。以DDDs排名，用量最多的前3位药品是云南白药膏、云南白药创可贴、氯雷他定片。以DDDc排名，日费用最大的是布地奈德福莫特罗粉吸入剂。年龄增大，用药强度增加；女性的用药强度大于男性；不同类别人员的用药强度不同。 结论 肌肉骨骼系统药物是野外驻训期间需重点保障的药品；对于有自身基础疾病的驻训人员应根据用药需要及任务时长，制定个人基础疾病药品保障清单，提交药材保障部门，做好携行药品保障；影响野外驻训模块化药品保障的因素包括：任务类型、地域、节气、时长和人员构成等。 Abstract:Objective To analyze the drug consumption of the joint logistics support force during field training in Yunnan, summarize the drug use characteristics of medical staff, and analyze the drug use rules, so as to provide the basis for modular drug support. Methods The basic information and drug use of the personnel in an institution of the joint logistics support force during the resident training period from April to June 2020 were collected and sorted out. The drug use indicators were calculated by using the defined daily dose (DDD) as the unit, including: daily drug dose (DDDs), daily drug dose cost (DDDc), drug use intensity (DUI), drug utilization rate (DUR) and drug ranking ratio (R) were used to describe drug use characteristics. Results During the resident training period, the amount of musculoskeletal system drugs was large, and the number of users was large. The dosage of cardiovascular system drugs, digestive system drugs and hormone drugs was large, but the number of users was small. Sensory organ drugs, dermatological drugs, heat-clearing agents (Chinese patent medicine) and respiratory system drugs were small in dosages, but the number of users was large. Ranked by DDDs, the top 3 drugs with the highest dosage were Yunnan Baiyao plaster, Yunnan Baiyao Band-Aid and Loratadine Tablets. Ranked by DDDc, the largest daily cost was Budesonide and Formoterol Fumarate Powder for Inhalation. As age increases, the intensity of drug use increased; The intensity of drug use in women was greater than that in men. The intensity of drug use was different for different categories personnel. Conclusion Musculoskeletal system drugs are important drugs for field training. The task personnel should formulate a list of medicines for basic diseases based on their own medication for basic diseases and the duration of the task, and submit it to the medicinal material guarantee department to ensure the carrying drugs. The factors affecting modular drug support in field training include: task type, region, solar term, duration and personnel composition, etc. -
Key words:
- joint logistics support force /
- field training /
- drug consumption
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流感是一种严重的上呼吸道病毒感染，由于其高毒力和突变率，该病毒仍然是对公众健康的主要威胁。据美国疾病控制与预防中心和世界卫生组织估计，每年有多达65 万人死于季节性流感引起的呼吸道疾病[1]。传统中医药预防和治疗流感病毒导致的感染（如呼吸道肺炎和支气管炎）已成为中国临床上常规治疗策略，发挥了独特的医疗优势[2,3]。
感冒安颗粒是由金银花、连翘、板蓝根、拳参、桑叶、紫苏和荆芥等七味中药制成的复方制剂，临床应用30 多年，具有疏散风邪，解表退热功能，其预防和治疗呼吸道感染的作用已得到很好的临床验证，特别是在病毒感染初期的治疗效果尤其显著，但药效物质基础并不清楚。目前，建立了TLC法对方中的板蓝根和连翘两味药材进行特征鉴别；同时对方中各药味的共有成分绿原酸和齐墩果酸也建立了TLC鉴别方法。在含量限度方面，则建立了制剂中连翘酯苷A的HPLC法。尽管这些获批的标准已用于制剂常规质量控制，但尚需进一步进行质量评价，以期更客观、准确地反映感冒安颗粒的临床疗效。
由于中药复方复杂的化学成分，它的药理作用是通过多靶点、多途径而实现的。流感病毒感染的病理生理过程主要是病毒的直接作用和宿主免疫反应损伤（如细胞因子风暴所致的炎性损伤和ROS导致的氧化应激损伤）的结果[2,4]。为了研究感冒安颗粒临床效果的药效物质基础，我们对组方各药味的化学成分进行了文献追踪，发现方中药味含有多种黄酮类成分，如异槲皮苷、芦丁、木樨草素及木樨草苷等[5-9]。而黄酮类成分对流感病毒的作用越来越受到关注[10,11]。异槲皮苷抑制流感病毒A和B的复制，与抗病毒药amantadine或者oseltamivir合用可抑制它们导致的耐药病毒出现[12]。槲皮素与流感病毒A H1N1（A/PR/8/34）的神经酰胺酶的结合与zanamivir相当，体内研究也证实了其抗流感病毒能力，可作为抗甲型H1N1流感的有效先导化合物[13]。Zima研究认为木犀草素及其同源物是强效流感核酸内切酶抑制剂，揭示黄酮类化合物的抗流感作用[14]。鉴于此，本研究在总黄酮含量测定的基础上[15]，采用HPLC-MS/MS方法建立5 种黄酮类成分的定量方法，不仅为制剂质量评价提供方法学，也为进一步研究感冒安颗粒防治流感病毒引起的呼吸道感染机制奠定物质基础。
1. 仪器与试药
1.1 仪器
Agilent Technologies
6410 Triple Quad LC/MS仪，配以Triple Quad B.02.01（B2043.12）数据处理软件（美国安捷伦公司）；XS205DU电子天平（瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司）；DL-720A超声波清洗器（上海之信仪器有限公司）。1.2 试药
感冒安颗粒（本院院内制剂，批号110418、110704、111025、111121、111130、111221、120131、120201、120207、120214）；芦丁对照品（中国食品药品检定研究院，供UV法测定，含量以92.5 %计，批号：100080-200707）；金丝桃苷对照品（中国食品药品检定研究院，供含量测定用，含量以93.9 %计，批号：111521-201004）；木犀草素对照品（中国食品药品检定研究院，供含量测定用，批号：111520-200504）；槲皮素对照品（中国食品药品检定研究院，供含量测定用，批号：100081-200406）；异槲皮苷对照品（成都曼斯特生物制品有限公司，纯度>99.0 %，批号：MUST-10021901）；甲醇为色谱纯；甲酸为分析纯；水为蒸馏水。
2. 方法与结果
2.1 溶液制备
2.1.1 对照品溶液制备
分别取芦丁、金丝桃苷、异槲皮苷、槲皮素和木犀草素对照品各适量，用甲醇溶解，摇匀，各配制成500 μg/ml的对照品贮备液。分别精密量取5种对照品贮备液适量，稀释成浓度如下：分别含芦丁0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00 μg/ml，金丝桃苷0.002、0.008、0.020、0.032、0.044、0.056、0.080 μg/ml，异槲皮苷0.03、0.10、0.25、0.45、0.65、0.95、2.00 μg/ml，槲皮素0.02、0.10、0.20、0.30、0.40、0.60、0.70 μg/ml，木犀草素0.012、0.026、0.040、0.054、0.082、0.096、0.200 μg/ml的混合对照品溶液。
2.1.2 供试品溶液制备
按已优化的黄酮提取方法进行[15]。取样品约0.5 g，精密称定，置量瓶中，加70 %甲醇35 ml，超声提取30 min，放冷，过滤，滤液加70 %甲醇溶液定容至50 ml，摇匀，用微孔滤膜（0.45 μm）滤过，即得。
2.2 色谱-质谱条件
色谱条件：采用Kromasil C 18（4.6 mm×150 mm，5 μm，100 Å）色谱柱；甲醇（A）- 0.1 %甲酸（B）作为流动相，按0～20 min，35 % A；20～40 min，45 % A梯度洗脱。
质谱条件：电喷雾负离子化（ESI−）源：毛细管电压 3.0 kV；气体温度 350 ℃，气体流速 10 L/min，雾化气压 35 psi。多反应模式（MRM）监测。5种黄酮检测的离子对：芦丁m/z 609.1→300.1、金丝桃苷和异槲皮苷m/z 463.0→300.1、槲皮素m/z 301.0→151.0、木犀草素m/z 285.0→132.9。
2.3 方法学考察
2.3.1 检测限和定量限
采用上述色谱条件，每个待测化合物对照品用70%甲醇溶液进行系列稀释，分别以信噪比（S/N）等于3和10确定各自的检测限和定量限。结果见表1。
表 1 5种黄酮成分的线性方程、相关系数、线性范围、检测限和定量限黄酮化合物 线性方程 相关系数
r线性范围
（ng/ml）检测限
（ng/ml）定量限
（ng/ml）芦丁 Y=24 527X–162.17 0.999 7 250~8 000 0.025 0.50 金丝桃苷 Y=34 123X– 1.7381 0.999 1 2~80 0.005 0.01 异槲皮苷 Y=29 935X+1 597.80 0.999 1 30 ~2 000 0.02 0.50 槲皮素 Y=19 667X+370.71 0.999 2 20~700 0.02 0.10 木犀草素 Y=33 076X–177.98 0.999 7 12~200 0.005 0.01 2.3.2 线性范围考察
精密量取“2.1.1”项下配制的5 种黄酮成分的对照品混合溶液，照“2.2”项下进样测定，记录各待测组分的峰面积积分值。横坐标为黄酮成分质量浓度（X，ng/ml），纵坐标为峰面积（Y），进行线性回归，计算回归方程和相关系数。结果见表1，表明5 种黄酮成分在各自浓度范围内呈良好的线性关系。
2.3.3 精密度试验
精密吸取供试品溶液（批号
120131 ），照“2.2”项下操作，进样，连续测定5 次和连续测定5 d，记录各待测组分的峰面积积分值，计算日内、日间RSD。结果显示，芦丁、金丝桃苷、异槲皮苷、槲皮素和木犀草素的日内精密度RSD分别为1.09 %、1.42 %、1.69 %、0.86 %、1.27 %（n=5），日间精密度RSD分别为1.85 %、1.76 %、1.43 %、2.01 %、1.90 %（n=5），表明仪器精密度良好。2.3.4 重复性试验
取同一批号样品（批号
120131 ）5 份，各0.5 g，精密称定，照“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，照“2.2”项下操作，进样，测定峰面积积分值，并进行含量测定。结果显示，芦丁、金丝桃苷、异槲皮苷、槲皮素和木犀草素的含量分别为260.16、1.84、19.76、13.39、3.73 μg/g（n=5），RSD分别为1.51 %、1.73 %、0.90 %、1.44 %、1.68 %（n=5），表明方法的重复性良好。2.3.5 加样回收率试验
取已知含量的样品（批号120131）9 份，每份约0.5 g，精密称定，各精密加入对照品贮备液适量，使已知样品中加入的相当对照品量分别含芦丁140.00 μg、金丝桃苷0.90 μg、异槲皮苷10.00 μg、槲皮素7.00 μg、木犀草素1.90 μg的各对照品贮备液，按“2.1.2”项下的方法制备供试品溶液，照“2.2”项下操作，进样，测定峰面积积分值，计算加样回收率。结果显示，芦丁、金丝桃苷、异槲皮苷、槲皮素和木犀草素的平均加样回收率分别为：102.06%、101.60%、100.63%、102.81%、101.80%（n=9），RSD分别为1.56%、1.93%、0.67%、2.07%、1.84%（n=9）。
2.3.6 样品含量测定
取10 个批号的感冒安颗粒，分别按“2.1.2”项下的方法制备供试品溶液，照“2.2”项下操作，进样，测定峰面积积分值，计算含量，结果见表2。
表 2 不同批号感冒安颗粒含量测定结果（$\bar x $ ±s, n=3）批号 芦丁 金丝桃苷 异槲皮苷 槲皮素 木犀草素 含量（μg/g） RSD（%） 含量（μg/g） RSD（%） 含量（μg/g） RSD（%） 含量（μg/g） RSD（%） 含量（μg/g） RSD（%） 110418 479.83±1.99 0.41 0.855±0.004 0.49 20.54±0.25 1.23 14.83±0.05 0.31 3.46±0.06 1.70 110704 198.98±3.01 1.52 0.596±0.006 1.05 11.79±0.20 1.68 15.31±0.13 0.86 4.51±0.01 0.19 111025 32.23±0.26 0.83 0.993±0.012 1.26 13.31±0.00 0.02 6.53±0.04 0.55 5.15±0.08 1.58 111121 69.18±1.03 1.51 0.499±0.006 1.26 13.36±0.21 1.56 8.04±0.14 1.69 5.65±0.07 1.19 111130 67.53±0.27 0.40 0.533±0.008 1.57 13.36±0.21 1.54 7.48±0.12 1.62 5.42±0.06 1.15 111221 275.38±3.61 1.31 0.291±0.002 0.73 11.44±0.02 0.21 15.74±0.02 0.14 6.51±0.02 0.24 120131 264.55±0.51 0.19 1.825±0.012 0.68 20.29±0.04 0.17 13.66±0.02 1.52 3.78±0.01 0.26 120201 239.19±1.55 0.65 0.593±0.010 1.76 18.95±0.06 0.33 18.41±0.21 1.16 3.86±0.03 0.81 120207 109.20±2.14 1.97 0.503±0.004 0.83 18.00±0.21 1.16 6.72±0.08 1.22 4.21±0.02 0.37 120214 108.93±0.59 0.54 0.461±0.002 0.45 17.67±0.10 0.01 6.32±0.08 1.19 4.73±0.01 0.11 3. 讨论
3.1 MS/MS条件的优化
为了获得良好的MS结果，优化了检测的离子模式、碎裂电压、碰撞能量等参数，以获得高灵敏度的分子离子和碎片离子。结果显示，ESI采用负离子模式可使待测的黄酮成分有更高的灵敏度。对照品混合液经产物离子扫描显示，芦丁的主要碎片为m/z：300.1、271.0；金丝桃苷和异槲皮苷的主要碎片为m/z：300.1、270.8；槲皮素的主要碎片为m/z：178.6、151.0、120.9、106.9；木犀草素的主要碎片为m/z：150.9、132.9、106.8。依据定量碎片离子选择原则，从远离母离子、裂解方式稳定、碎片离子有足够的丰度等方面进行考察，最终选择的碎裂电压、碰撞能量和定量离子如表3所示。由于金丝桃苷和异槲皮苷是结构异构体，它们有相同分子离子峰[M-H]− m/z 463，MS/MS图谱中有相同的产物离子峰m/z 300，这两个化合物通过比较两者在HPLC中的保留时间进行定位。
表 3 5种黄酮化合物的质谱检测参数黄酮化合物 母离子 产物离子 碰撞电压
（U/ V）碰撞能量
（U/ eV）芦丁 609.1 300.1 190 38 金丝桃苷 463.0 300.1 170 25 异槲皮苷 463.0 300.1 170 25 槲皮素 301.0 151.0 130 19 木犀草素 285.0 132.9 150 37 3.2 定量方法学验证
采用已优化的测定条件，感冒安颗粒中5 种黄酮类成分通过与各自标准对照品的保留时间和MS谱图的比较得以鉴别和确认，结果见图1。由于金丝桃苷、异槲皮苷和芦丁均是以槲皮素为苷元，结合不同的糖而形成，金丝桃苷与异槲皮苷还具有相同的分子量，它们的保留时间非常相近。采用HPLC-UV或二极管阵列检测的方法专属性不强，待测成分间相互干扰，很难保证测定结果的准确性。而本研究采用MS/MS-MRM模式测定，实现了准确定量的目的。
图 1 感冒安颗粒提取液5 种黄酮成分的MRM色谱图A. 芦丁的MRM色谱图；B.金丝桃苷、异槲皮素的MRM色谱图；C.槲皮素的MRM色谱图；D.木犀草素的MRM色谱图；1.芦丁；2. 金丝桃苷；3.异槲皮苷；4.槲皮素；5.木犀草素3.3 结果分析
本研究采用经优化的超声提取法提取感冒安颗粒中黄酮成分，用所建立的LC-MS/MS方法测定了10 个批号样品，结果显示，每批样品中均为芦丁含量最高，金丝桃苷含量最低；批间样品同种黄酮成分含量存在差异。为了保证感冒安颗粒质量的稳定性，临床疗效的一致性，对其中的主要黄酮成分可以考虑设定最低限度要求。感冒安颗粒是经传统水提醇沉工艺制得的稠膏制粒而成，我们以往的研究表明，制剂中含有大量的酸性成分[16]，工艺提取过程中的高温、偏低的pH值可能导致金丝桃苷、异槲皮苷、芦丁等苷类黄酮化合物发生水解反应。本研究将3种黄酮苷对照品及生产工艺获得的稠膏经2 % HCl溶液在80 ℃水浴加热处理30 min，进行HPLC-MS/MS分析，处理后的稠膏样品中金丝桃苷和芦丁含量降低，异槲皮苷和槲皮素含量增加；在3种黄酮苷对照品水解液中，均有槲皮素产生；除此之外，芦丁对照品溶液水解还出现了异槲皮苷。由此可以推测，感冒安颗粒的制备工艺可能导致黄酮类成分的水解和转化。
本研究采用HPLC-MS/MS同时测定了感冒安颗粒中5 种黄酮类成分的含量，所建立方法的专属性、灵敏度、精密度和准确性均已得到确证，达到了同时测定多种结构相似的黄酮类成分的目的，为其质量标准的建立提供了方法学依据。我们的研究已经证明感冒安颗粒中含有多种酚酸类成分[17]，本研究又测定了其中的黄酮类成分。这些成分可能共同作用于流感病毒在宿主内复制的多环节，或者改善流感病毒对机体的炎性损伤，降低炎性细胞因子表达，改善氧化应激损伤，提高机体的免疫力等，充分发挥其多途径和多靶点作用优势，为其预防和治疗流感病毒所致呼吸道感染性疾病奠定物质基础。
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表 1 野外驻训期间以品种数为序排列的各类药物的DDDc、DDDs、DUR和R值
排序 药品分类 品种数 DDDc
（元）DDDs DUR
（%）R 1 感觉器官药物和皮肤科用药 28 8.90 157.00 23.00 1.50 2 消化系统药物 14 3.60 152.56 6.67 0.80 3 心血管系统药物 10 2.32 209.22 4.00 0.25 4 肌肉骨骼系统药物 8 5.54 525.00 29.00 1.00 5 抗感染药物 8 1.82 57.60 3.67 1.11 6 维生素及矿物质缺乏症用药 7 3.12 139.75 5.67 0.83 7 呼吸系统药物 6 11.27 107.33 7.33 1.50 8 清热剂（中成药） 6 3.67 103.00 8.67 2.33 9 解热镇痛抗炎药 5 5.16 54.67 3.33 1.10 10 感冒药（西药） 4 2.27 75.67 4.67 1.14 11 解表剂（中成药） 3 2.83 18.00 1.33 1.18 12 中枢神经系统药物 2 2.30 10.00 0.67 0.93 13 其他 2 7.53 9.67 1.33 1.25 14 激素类药物 1 0.75 66.67 0.67 0.69 15 血液和造血器官药 1 4.20 32.00 0.67 0.86 合计 105 1718.12 
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表 2 野外驻训期间以DDDc、DDDs和DUR值为序排列的前20位药品
排序 DDDc（元） DDDs DUR（%） 药品名称 数值 药品名称 数值 药品名称 数值 1 布地奈德福莫特罗粉吸入剂 220.18 云南白药膏 245.00 云南白药膏 9.00 2 重组人表皮生长因子外用溶液 62.05 云南白药创可贴 126.00 云南白药气雾剂 7.33 3 布地奈德鼻喷雾剂 53.78 氯雷他定片 84.00 云南白药创可贴 5.33 4 蓝芩口服液 50.00 厄贝沙坦片 72.00 连花清瘟胶囊 4.67 5 镇痛活络酊 38.90 奥美拉唑肠溶片 70.00 双氯酚酸钠贴 4.00 6 盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂 35.68 左甲状腺素钠片 66.67 妥布霉素滴眼液 3.00 7 玻璃酸钠滴眼液 35.44 双氯酚酸钠贴 60.00 酚麻美敏片 2.67 8 重组人表皮生长因子眼液 32.39 酚麻美敏片 45.00 布地奈德鼻喷雾剂 2.33 9 云南白药气雾剂 29.26 板蓝根颗粒 40.00 硝酸咪康唑乳膏 2.33 10 卤米松乳膏 27.46 氨基葡萄糖胶囊 40.00 氯雷他定片 2.00 11 富马酸依美斯汀滴眼液 27.22 硝苯地平缓释片(Ⅱ) 40.00 红霉素软膏 2.00 12 熊去氧胆酸胶囊 25.22 连花清瘟胶囊 38.00 盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂 1.67 13 羟糖甘滴眼液 21.33 咽立爽口含滴丸 36.00 板蓝根颗粒 1.67 14 宣肺止嗽合剂 20.25 维生素C片 35.00 维生素C片 1.67 15 莫匹罗星软膏 20.18 甲钴胺片 32.00 莫匹罗星软膏 1.33 16 赖氨匹林散 19.70 阿莫西林胶囊 30.00 复方醋酸地塞米松乳膏 1.33 17 骨化三醇胶丸 19.60 碳酸钙D3片 30.00 咽立爽口含滴丸 1.33 18 氟比洛芬凝胶贴膏 19.29 云南白药气雾剂 25.00 牛黄解毒片 1.33 19 头孢克洛胶囊 18.44 碳酸钙咀嚼片 25.00 阿莫西林胶囊 1.33 20 复方氟米松软膏 18.31 复合维生素B片 21.00 富马酸依美斯汀滴眼液 1.00
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表 3 野外驻训期间按性别统计的各类药物的DDDs和DUI值
序号 药品分类 DDDs DUI 男 女 男 女 1 肌肉骨骼系统药物 103.00 422.00 0.91 2.26 2 心血管系统药物 85.00 124.22 0.75 0.66 3 感觉器官药物和皮肤科用药 50.00 107.00 0.44 0.57 4 消化系统药物 14.00 138.56 0.12 0.74 5 维生素及矿物质缺乏症用药 14.00 125.75 0.12 0.67 6 呼吸系统药物 32.33 75.00 0.29 0.40 7 清热剂（中成药） 51.33 51.67 0.45 0.28 8 感冒药（西药） 37.33 38.33 0.33 0.20 9 激素类药物 0.00 66.67 0.00 0.36 10 抗感染药物 25.10 32.50 0.22 0.17 11 解热镇痛抗炎药 8.00 46.67 0.07 0.25 12 血液和造血器官药 0.00 32.00 0.00 0.17 13 解表剂（中成药） 11.67 6.33 0.10 0.03 14 中枢神经系统药物 6.00 4.00 0.05 0.02 15 其他 7.67 2.00 0.07 0.01 总计 445.43 1272.70 3.94 6.81
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表 4 野外驻训期间按年龄段统计的各类药物的DDDs和DUI值
序号 药品分类 DDDs DUI ≤29岁 30～49岁 ≥50岁 ≤29岁 30～49岁 ≥50岁 1 肌肉骨骼系统药物 123.00 394.00 8.00 1.24 2.01 1.60 2 心血管系统药物 0.00 127.22 82.00 0.00 0.65 16.40 3 感觉器官药物和皮肤科用药 54.33 101.67 1.00 0.55 0.52 0.20 4 消化系统药物 23.67 114.89 14.00 0.24 0.59 2.80 5 维生素及矿物质缺乏症用药 28.00 111.75 0.00 0.28 0.57 0.00 6 呼吸系统药物 31.33 76.00 0.00 0.32 0.39 0.00 7 清热剂（中成药） 50.00 51.00 2.00 0.51 0.26 0.40 8 感冒药（西药） 21.33 49.33 5.00 0.22 0.25 1.00 9 激素类药物 0.00 66.67 0.00 0.00 0.34 0.00 10 抗感染药物 8.10 49.50 0.00 0.08 0.25 0.00 11 解热镇痛抗炎药 17.00 37.67 0.00 0.17 0.19 0.00 12 血液和造血器官药 16.00 16.00 0.00 0.16 0.08 0.00 13 解表剂（中成药） 17.67 0.33 0.00 0.18 0.00 0.00 14 中枢神经系统药物 0.00 4.00 6.00 0.00 0.02 1.20 15 其他 7.67 2.00 0.00 0.08 0.01 0.00 总计 398.10 1202.03 118.00 4.02 6.13 23.60
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表 5 野外驻训期间按人员类别统计的各类药物的DDDs和DUI值
序号 药品分类 DDDs DUI 干部 聘用 文职 战士 职工 干部 聘用 文职 战士 职工 1 肌肉骨骼系统药物 71.00 229.00 188.00 30.00 7.00 1.45 1.62 2.41 0.97 7.00 2 心血管系统药物 82.00 121.22 6.00 0.00 0.00 1.67 0.86 0.08 0.00 0.00 3 感觉器官药物和皮肤科用药 21.00 62.33 66.67 5.00 2.00 0.43 0.44 0.85 0.16 2.00 4 消化系统药物 0.00 65.22 80.67 0.00 6.67 0.00 0.46 1.03 0.00 6.67 5 维生素及矿物质缺乏症用药 19.50 58.00 55.25 7.00 0.00 0.40 0.41 0.71 0.23 0.00 6 呼吸系统药物 14.00 84.00 6.00 3.33 0.00 0.29 0.60 0.08 0.11 0.00 7 清热剂（中成药） 10.00 50.67 31.67 6.67 4.00 0.20 0.36 0.41 0.22 4.00 8 感冒药（西药） 14.00 34.33 17.33 10.00 0.00 0.29 0.24 0.22 0.32 0.00 9 激素类药物 0.00 33.33 33.33 0.00 0.00 0.00 0.24 0.43 0.00 0.00 10 抗感染药物 17.00 16.00 15.00 3.60 6.00 0.35 0.11 0.19 0.12 6.00 11 解热镇痛抗炎药 2.00 18.67 24.00 10.00 0.00 0.04 0.13 0.31 0.32 0.00 12 血液和造血器官药 0.00 16.00 16.00 0.00 0.00 0.00 0.11 0.21 0.00 0.00 13 解表剂（中成药） 0.33 6.00 11.67 0.00 0.00 0.01 0.04 0.15 0.00 0.00 14 中枢神经系统药物 6.00 0.00 4.00 0.00 0.00 0.12 0.00 0.05 0.00 0.00 15 其他 6.67 1.00 1.00 0.00 1.00 0.14 0.01 0.01 0.00 1.00 总计 263.50 795.77 556.59 75.60 26.67 5.38 5.64 7.14 2.44 26.67
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