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尽管现代医疗卫生条件有了很大改善，但心血管疾病仍然是世界上主要的健康问题。据2018年世界卫生组织数据统计，每年因心血管疾病导致死亡人数占总死亡人数超过30%。动脉粥样硬化（AS）是动脉壁的一种慢性疾病，是引起心血管疾病的重要因素，病理特征为动脉内膜炎症、坏死、纤维化和钙化，动脉特定部位斑块形成[1-2]。AS致病因素较为复杂，目前认为主要与血管内皮细胞损伤、炎症反应、脂质代谢紊乱、自噬与凋亡失衡等有关。近些年研究发现，肠道菌群紊乱，特别是肠道菌群代谢产物和AS发生发展有着密切联系[3]。现代医学在AS防治中常用的保守治疗药物主要为他汀类药物，临床上取得一定的疗效，但是疗效不足以及药物的副作用等局限性也慢慢呈现出来[4]。传统中草药作为中华文化的瑰宝，在中国的应用超过5 000年，疗效显著，传承至今仍展现出强大生命力。中药尤其是中药复方由于具有多成分、多靶点、多途径的整体协同作用特点，在心血管疾病等复杂疾病的治疗方面显示出独特的优势。越来越多的学者研究中药复方治疗AS的药效物质基础及其作用机制，为中医药走向现代化、国际化奠定基础。本文综述近5年中药复方抗AS的作用机制，为抗AS中药复方的深入系统研究提供参考。
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高脂血症是动脉粥样硬化的独立危险因素，尤其是血液中低密度脂蛋白含量，如果长时间超过人体生理需要浓度，就会引起动脉粥样硬化的发生和发展[5]。刘传亮等[6]探讨复方丹参川芎中药配方颗粒在常规治疗基础上对老年颈动脉粥样硬化的影响及机制，发现和常规治疗组比较，加用复方丹参川芎中药配方颗粒能够显著降低患者血清总胆固醇(TC）、三酰甘油(TG）、低密度脂蛋白(LDL），有效改善血脂水平，缩小动脉粥样硬化斑块。梅琼等[7]研究发现，当归川芎组合能显著降低大鼠血清LDL、TC、TG水平，升高血清高密度脂蛋白(HDL）水平，显著降低冠状动脉粥样斑块面积指数(PAI)，具有减轻冠状动脉粥样斑块的作用。张燕等[8]探讨不同剂量益气滋阴、活血通络复方对动脉粥样硬化患者LDL和HDL水平的影响，结果表明该方防治动脉粥样硬化的作用，与其能够降低LDL、升高HDL有关。王磊等[9]观察复方三七护脉汤，联合西医常规治疗心血瘀阻型冠心病稳定型心绞痛患者的临床疗效，发现复方三七护脉汤联合西医常规治疗6周后，血清TC、TG、LDL水平均明显下降，血清HDL水平明显升高，可明显改善患者的血脂水平，疗效优于西医常规治疗。
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泡沫细胞是AS病变的关键成分，它由血管内皮下的巨噬细胞摄取大量脂质胆固醇转变而成[10]。泡沫细胞形成在AS发生发展中起着至关重要的作用，它主要与脂质内流与外排失衡有关。胆固醇逆向转运(RCT)是HDL将多余胆固醇转运至肝脏再循环或以胆酸形式排出体外的过程[11]。王晓宁[12]研究发现，化浊通脉方能够通过提高兔胆固醇跨膜逆转运关键蛋白小凹蛋白-1(cav-1)及基因水平、亲环素A的基因水平，上调三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transporters A1，ABCA1）蛋白表达，促进细胞内胆固醇流出，从而达到抗AS效果。祝骥等[13]探讨复方丹参片对颈AS兔PPAR-γ/LXR-α/ABCA1信号通路的影响，发现复方丹参片能够降低血脂，增加兔颈动脉中PPAR-γ、LXR-α及ABCA1 mRNA及蛋白质的表达，表明其可能通过激活PPAR-γ/LXR-α/ABCA1信号通路促进RCT而发挥抗AS作用。秦合伟等[14]探讨血管软化丸抗AS的作用机制，发现用药后小鼠主动脉的miR-33 a表达量降低，ABCA1基因和蛋白相对表达量均升高，体外实验发现血管软化丸含药血清呈浓度和时间依赖性下调miRNA33a表达，明显上调ABCA1 mRNA和蛋白的表达，但能被转染miRNA33 mimic抑制。表明血管软化丸通过调控miR-33a，进而影响下游信号ABCA1的表达，促进巨噬细胞内胆固醇流出，这可能是其抗AS作用机制之一。许丽婷等[15]研究发现黄连解毒汤含药血清各剂量组能够明显降低泡沫细胞内TC含量，明显升高ABCA1 mRNA表达，表明黄连解毒汤可能是通过上调泡沫细胞ABCA1的转录与表达，促进胆固醇外排来实现防治AS效果的。Deng等[16]研究发现中药复方丹蒌片提取物能够通过激活PPARα/ABCA1信号通路，促进RCT，改善巨噬细胞内脂质沉积，从而防治AS。
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血管内皮细胞损伤被认为是动脉粥样硬化的起始环节，贯穿动脉粥样硬化发生发展的全过程。其发生机制可能与一氧化氮（NO）与活性氧化物（ROS）失衡，即氧化应激有关[17]。过量ROS产生是导致氧化应激重要因素，血管内皮细胞中ROS的产生可诱导LDL的氧化和ROS敏感炎症基因的表达[18]。近年来大量资料提示氧化应激及其产物，尤其是氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）是血管内皮损伤的主要因素，在动脉粥样硬化的发生、发展中发挥重要作用[19]。李红蓉等[20]研究通心络对Ox-LDL诱导损伤的血管内皮细胞的保护作用，对人脐静脉内皮细胞加Ox-LDL(终浓度为30 mg/L)造成血管内皮细胞氧化应激损伤模型，发现通心络组细胞线粒体膜电位、细胞培养液中NO含量、超过氧化物岐化酶（SOD）活力明显升高，表明通心络有较强的抗氧化能力，可减轻Ox-LDL对血管内皮细胞的损伤。汪玉成等[21]探讨泽泻汤在Ox-LDL诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖中的作用和机制，发现泽泻汤含药血清可显著抑制Ox-LDL诱导的VSMC增殖，机制可能与上调p27蛋白和抑制周期蛋白D1、周期蛋白E、PCNA表达有关。王红梅等[22]研究龙血通络胶囊对Ox-LDL致人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用，发现龙血通络胶囊可促进Ox-LDL损伤的血管内皮细胞增殖，降低胞内丙二醛（MDA）含量，减少细胞乳酸脱氢酶（LDH）释放量，提高SOD活力及NO含量，提示龙血通络胶囊可通过抑制Ox-LDL对人脐静脉内皮细胞损伤来防治动脉粥样硬化。
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炎症反应在动脉粥样硬化发展过程中扮演着重要角色。在动脉粥样硬化早期阶段，主要特征是血管内皮损伤，脂质代谢紊乱以及血流动力学改变，在动脉粥样硬化进展期，主要特征是内皮下炎症反应[23]。因此，改善炎症反应对防治动脉粥样硬化至关重要。
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与动脉粥样硬化有关的炎症反应相关通路主要有核因子κB（NF-κB）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路与AP-1，以及Janus激酶/信号传导及转录激活因子（JAK/STAT）信号通路等[24]。Cheng等[25]研究发现，银丹心脑通可抑制NF-κB转录活性，降低下游通路中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）等相关炎症因子表达，延缓动脉粥样硬化进展，表明其抗动脉粥样硬化机制可能是通过NF-κB信号通路调控血管的炎症反应来实现的。刘叙阳等[26]以脂多糖诱导的血管内皮细胞为研究对象，探讨补阳还五汤(益气活血)、血府逐瘀汤(活血)、四君子汤(益气)含药血清对细胞Toll样受体4（TLR4）及下游信号转导通路主要元件的影响，发现补阳还五汤和血府逐瘀汤可抑制TLR4，下游髓样分化因子88(My D88)，肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF-6)及NF-κB的基因表达，改善炎症反应，从而防治动脉粥样硬化。罗永苗[27]以动脉粥样硬化患者为研究对象，探讨参七脉心通胶囊基于NF-κB信号通路抗动脉粥样硬化的作用机制，发现参七脉心通胶囊能够下调NF-κB表达，降低IL-6、TNF-α炎症因子水平，抑制NF-κB信号转导通路，改善炎症反应，从而达到防治动脉粥样硬化的作用。张冰冰等[28]研究益糖康对动脉粥样硬化兔血清中炎症因子以及NF-κB、MAPK信号通路的影响，发现其能有效抑制NF-κB、P38MAPK、JNK蛋白磷酸化水平，降低下游炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达，表明其可能是通过NF-κB和MAPK通路防治动脉粥样硬化。
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巨噬细胞极化在炎症反应中扮演重要作用。巨噬细胞表型主要分为M1型和M2型，M1型巨噬细胞通过分泌促炎因子（IL-6、IL-12、IL-1β、TNF-α等）来促进炎症反应，M2型巨噬细胞主要通过分泌抑炎因子（IL-10、TGF-β等）来抑制炎症反应[29-30]。秦合伟等[31]探讨血管软化丸抗动脉粥样硬化的分子机制时发现，血管软化丸含药血清可以诱导巨噬细胞高表达M2型巨噬细胞的标志CD206，使巨噬细胞由M1型向M2型极化，抑制炎症反应。Li等[32]研究发现，通心络能够抑制源于THP-1的Notch-1信号通路，阻止巨噬细胞向M1型转化，从而改善炎症反应来发挥抗AS疗效。
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人体内肠道微生物组成复杂，肠道内菌群数量超过上千种，但是在全部细菌中，有30～40种的优势细菌却占比99%[33]。肠道微生物对人体消化功能和健康关系密切，肠道微生物组成改变可能会促进动脉粥样硬化进程，Menni等[34]指出肠道菌群的多样性和动脉粥样硬化进展呈负相关，也有研究[35]表明艾克曼菌能够通过恢复肠道屏障，改善代谢内毒素血症引起的炎症，减轻AS病变。除此之外，肠道微生物的代谢产物被认为是加速动脉粥样硬化发展的关键因素，尤其是三甲胺氧化物（TMAO）[36]。除TMAO外，肠道菌群代谢物短链脂肪酸丁酸能够抑制肠道胆固醇吸收，延缓动脉粥样硬化进展[37]。丙酸能够降低炎症水平，抑制动脉粥样斑块形成，从而减少心血管疾病发生[38]。
在中药复方通过肠道菌群防治动脉粥样硬化方面，Zhang等[39]研究发现，定心方4号能显著降低小鼠血脂，减少动脉斑块面积，小鼠肠道muribaculaceae和ruminococcaceae菌丰度增加，erysipelotrichaceae菌丰度降低，这些菌群的改变对脂代谢是有益的，表明定心方4号抗动脉粥样硬化机制可能与其改变肠道菌群组成有关。Zhu等[40]研究发现，中药复方泽泻汤明显改变小鼠肠道菌群组成，降低血清TMAO和肝脏黄素单加氧酶3（FMO3）水平，减少动脉粥样硬化斑块面积，表明其抗动脉粥样硬化作用可能是通过调节肠道菌群，进而调节TMA-FMO3-TMAO轴来实现的。Ji等[41]探讨中药复方通脉逐瘀汤通过调节肠道菌群抗动脉粥样硬化的作用机制，发现通脉逐瘀汤能显著改变雌性C57BL/6J小鼠肠道菌群组成，某些细菌的丰度比如肠杆菌、链球菌、梭菌等在给予通脉逐瘀汤处理后恢复正常水平。此外，通脉逐瘀汤能够降低小鼠血清TMAO水平，在抗生素处理来抑制肠道菌群的基础上再使用通脉逐瘀汤，TMAO水平未见明显改变，结果表明通脉逐瘀汤能够通过改变肠道菌群组成，调节相关肠道代谢通路效应，来发挥抗动脉粥样硬化作用。
靶向干预某些特定肠道菌群可能是防治AS或者其他心血管疾病的新途径[42]，已有研究确定在LDLr-/-小鼠中定向重塑肠道微生物组以预防AS的发生和进展的可行性[43]。中医理论指出“心与小肠相表里”，这表里关系可能部分是通过调节肠道菌群途径来实现的。通过调节肠道菌群组成，进而改变肠道功能，影响与AS关系密切的肠道菌群代谢物，可能是中药复方通过肠-心轴防治AS的主要机制。目前，单味中药及其提取物通过调节肠道菌群抗AS的研究较多，中药复方通过调节肠道菌群抗AS的研究较少，AS和某类特定菌群之间的关系尚不十分确切，有待深入研究，中药复方调节肠道菌群的具体有效成分也有待进一步挖掘。
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越来越多的学者研究传统中药治疗疾病药效物质基础及其作用机制，但是大部分研究基于单味中药，或者中药单体，涉及中药复方抗动脉粥样硬化作用机制的研究不多，通过调节肠道菌群作用机制研究中药复方抗动脉粥样硬化更少。中药复方具有多成分、多通路、多靶点的优势，但是目前研究基于药效方面多，具体作用机制网络通路研究较少，给中药复方现代研究带来机遇和挑战。中医理论指出，心与小肠相表里，这表里关系可能部分是通过调节肠道菌群这途径来实现的，这就为中药复方通过调节肠道菌群抗动脉粥样硬化提供了中医理论基础，目前16s RNA测序和宏基因组等技术的推广应用，更为肠道菌群的深入研究提供技术支撑，中药网络药理学的发展也为中药复方多种作用机制研究提供了可能。
Review of anti-atherosclerosis mechanism of a TCM formula
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摘要: 心血管疾病在全球的发病率和致死率仍居高不下，动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的重要病理基础，其致病机制至今尚未完全明确。目前主要认为，AS与血管内皮细胞损伤、脂质代谢紊乱、炎症反应、自噬和凋亡失衡等因素有关。传统中草药特别是中药复方在防治AS中取得良好疗效，对中药复方抗AS的药效及作用机制研究也越来越多。通过检索近5年的中药复方研究文献，综述中药复方抗AS作用机制，为抗AS中药复方的深入研究提供参考。Abstract: The global morbidity and mortality of cardiovascular diseases remain high. Atherosclerosis is an important pathological basis of cardiovascular diseases, and its pathogenic mechanism has not been fully clarified. It was reported that pathogenic mechanism of atherosclerosis is related to vascular endothelial cell injury, lipid metabolism disorder, inflammatory reaction, imbalance between autophagy and apoptosis, et al. Traditional Chinese medicine(TCM) formula has shown good effects in the prevention and treatment of atherosclerosis. There are a lot of studies that showed the anti-atherosclerosis effect and the mechanism of TCM formula. In this paper, we reviewed the mechanism of anti-atherosclerosis action of TCM formula by summarizing the research literatures in the past five years, and provide reference for the further systematic study of anti-atherosclerosis effect of TCM formula.
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Key words:
- TCM formula /
- atherosclerosis /
- mechanism /
- review
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玉米（Zea mays L.）属于禾本科玉蜀黍属一年生草本植物。玉米须（corn silk, maydis stigma）是玉米的干燥花柱及柱头，是我国传统中药材，《滇南本草》最早记载其入药，1985年版《中华人民共和国卫生部药材标准》将玉米须列为常用药材品种，并在1977年版《中国药典》中收录。
玉米须， 别名蜀黍须、玉蜀黍须、包谷须， 秋季玉米收获时采收，烘干或晒干。玉米须性平， 味甘、淡，具有利尿消肿、平肝利胆的功效，《黄帝内经》中记载，玉米须在治疗前列腺疾病方面具有良好的效果。玉米须还被广泛用作茶[1]、功能食品及食品添加剂[2-3]。现代研究表明，玉米须黄酮类化合物是玉米须治疗肥胖、高血糖、肾炎、膀胱炎、痛风、前列腺炎等疾病的重要药效成分[4-5]。本文通过对近10年文献的查阅， 综述了玉米须黄酮在提取工艺、成分表征、含量测定、药理作用及安全性方面的研究进展， 为玉米须黄酮的进一步开发应用提供参考。
1. 提取工艺研究
1.1 总黄酮的提取
热回流提取法是提取中药有效成分和有效部位最常用的方法。虽然热回流提取法的提取效率非常高，但样品在持续的受热过程中不稳定，导致有效成分分解，得到的产品品质也会降低。近年来，具有低温、高效、时间短等优点的超声波提取法、微波提取法被广泛用于中药有效部位的提取，提取效率要远高于普通浸提法和热回流提取法。近几年有多篇文献对玉米须总黄酮的提取工艺进行了研究，详细总结见表1。
表 1 玉米须总黄酮提取工艺编号 提取方法 优化工艺条件 总黄酮提取率
(mg/g)参考
文献1 回流提取法
（单因素试验结合响应面法）温度80℃、时间2.5 h、pH值 2.0、乙醇体积分数72%、
液料比70 ml/g3.89 [6] 2 真空减压提取法
（单因素试验和正交试验）真空度 0.07 Mpa、时间35 min、乙醇体积分数 50%、
液料比 40 ml/g1.35 [7] 3 超声波提取法
（正交试验）超声功率 500 W、超声温度70℃、超声提取时间10 min、
乙醇体积分数60%、料液比70 ml/g34.58 [8] 4 超声波提取法
（响应面优化法）超声功率 500 W、超声温度57℃、超声时间45 min、
乙醇体积分数70%、液料比26 ml/g23.37 [9] 5 超声波-双酶协同提取法
（Box-Behnken 响应面设计法）超声功率 173 W、超声时间35 min、乙醇体积分数60%、
液料比 31 ml/g、酶解时间 42 min、加酶比（果胶酶∶纤维素酶）1.9∶17.2 [10] 6 超声波辅助提取法 超声功率 260 W、超声温度63℃、超声时间 l7 min、
乙醇体积分数60%5.63 [11] 7 微波辅助提取法（正交试验优化） 提取时间 8 min、乙醇体积分数 60%、液料比50 ml/g 7.87 [11] 1.2 总黄酮的纯化
采用溶剂法提取获得的玉米须黄酮提取物总黄酮含量比较低，一般要经过色谱方法进行纯化才能获得高含量的总黄酮。包京姗等[12]考察了D101大孔吸附树脂对超声提取的玉米须总黄酮的纯化效果，5 g大孔吸附树脂、总黄酮上样液质量浓度7 mg/ml、上样液体积1 ml、盐酸调pH值为3、60%乙醇洗脱、洗脱体积为5 倍柱体积、流速1.0 ml/min，纯化后总黄酮的纯度质量分数由41.35%提高到69.20%。刘杰等[13]比较了5种大孔吸附树脂的静态吸附-解吸总黄酮的效果，发现AB-8型大孔吸附树脂纯化玉米须总黄酮效果最佳。单因素试验结合响应面法确定了AB-8大孔吸附树脂柱色谱的最佳参数为：总黄酮上样液质量浓度1.41 mg/ml、洗脱液流速2.00 ml/min、乙醇体积分数为70%、总黄酮的平均解吸率为96.52%。上述研究为玉米须总黄酮的纯化提供了理论参考。
2. 黄酮成分分离与表征
目前，已从玉米须中分离得到的黄酮类成分类型众多，包括黄酮及其苷类、黄酮醇及其苷类、二氢黄酮及其苷类、异黄酮及其苷类、黄烷类、花青素类等，且苷类成分既有氧苷也有碳苷。由于黄酮类成分极性适中，容易分离得到，所以前期已经分离获得了大量的玉米须黄酮类化合物。近几年从玉米须中分离得到的新黄酮类化合物并不多，仅检索到3个新黄酮碳苷。Sarfare等[14]运用多种色谱分离技术及光谱鉴定技术，从玉米须中分离得到2个为新黄酮碳苷：chrysoeriol 6-C-β-oliopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranoside, 3'-methoxycassiaoccidentalin A，以及2个已知的黄酮类成分chrysoeriol 6-C-β-boivinopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranoside和ax-4"- hydroxy-3'-methoxymaysin。宋少江课题组[15]从玉米须中分离得到1个新黄酮碳苷silkone A，以及3个已知的黄酮类成分莲子草素 (alternanthin), [(2S)-7,4'-二羟基-3'-异戊烯基-黄烷]和 [(2S)-7,3'-二羟基-4'-甲氧基黄烷]。新黄酮碳苷及玉米须中主要黄酮类化合物的结构如图1所示。
与传统的色谱分离方法相比，液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）越来越多地应用于复杂体系化学成分全面表征的研究中。高分辨率质谱法提供了精确的分子质量信息，从而有助于识别未知化合物；生物信息学的发展提升了化学分析和质谱数据处理的能力；各种工具和成倍增加的网络平台有助于代谢产物的鉴定研究。例如，Fougère等[16]采用超高效液相色谱/高分辨二级串联质谱（UHPLC/HRMS2）方法共表征了玉米须中的104个化合物，并进一步结合全球天然产物社会分子网络（GNPS）平台和Cytoscape软件以及文献对照等方法鉴定了其中的19个黄酮类化合物，但由于缺乏对照品，最终并没有全部确定这些化合物的结构。目前已报道从玉米须中鉴定的黄酮类化合物有：5,7,4′-三羟基-3′-甲氧基黄酮-6-C-α-L-（鼠李糖-α-L-1,2-鼠李糖苷）[17]、ax-5"-甲烷-3′-甲氧基玉米素（ax-5"-methane-3′-methoxy maysin）[17]、5,7,4′-三羟基-3′-甲氧基黄酮-3-C-β-D-阿拉伯糖苷-6-C-α-L-鼠李糖苷[17]、香叶木素（Diosmetin）[18]、夏佛塔苷（Schaftoside）[18]、异荭草素（Isoorientin）[18]、大豆苷（Daidzin）[18]、当药黄素（Swertisin）[18]、红车轴草素-7-O-β-D-吡喃葡糖苷（Pratensein 7-O-β-glucopyranoside）[18]、芹糖葛根素苷（Mirificin）[18]、漆黄素（Butin）[18]、牡荆素（Vitexin）[18]、野漆树苷（Rhoifolin）[18-19]、皂草苷（Saponarin）[18] 、李属异黄酮苷（Prunetrin）[19]、木犀草素（Luteolin）[19]、2"-O-α-L-鼠李糖基-6-C-（3-脱氧葡萄糖基）-3'-甲氧基木犀草素（2"-O-α-L-rhamnosyl-6-C-3-deoxyglucosyl-3′-methoxyluteolin）[20]、6,4'-二羟基-3'-甲氧基黄酮-7-O-β-葡萄糖苷（6,4′-dihydroxy-3′-methoxyflavone-7-O-β-glucoside）[20]、锦葵素（Malvidin）[20]、芍药素（Peonidin）[20]。
3. 含量测定
总黄酮是玉米须的主要有效部位之一。玉米须及其相关产品的质控也多以总黄酮为指标，其含量也将直接影响玉米须的品质及相关产品的功效。徐建霞等[21]对比分析了贵州常用的8种骨干玉米在3个不同生长时期（吐丝未授粉期、灌浆期和成熟期）的玉米须总黄酮的含量。研究结果显示，未授粉期6号（1703）材料总黄酮含量最高，品质最优。研究结果为筛选玉米须原料和选择采收期提供了科学依据。彭磊等[22]建立了紫外分光光度法测定玉米须黄酮含量的方法，测定波长为 400 nm，共测定了15 批样品，总黄酮的含量范围是3.896 ~ 9.512 mg/g。侯少平等[23] 以芦丁为对照品，利用紫外-可见分光光度法对陕西兴平种植的3种玉米须的乙醇提取物总黄酮含量进行测定，郑单958含量最高达10.739 mg/g，申单9号含量为8.174 mg/g，武科 2号含量最低为 4.684 mg/g。
彭磊等[22]采用HPLC方法对购于河南河北的15批玉米须中芹菜素的含量进行了测定，芹菜素的含量范围为0.047~0.246 mg/g，含量差异可达5倍以上。张晓明等[24] 测定了山西原平、定襄、五台、忻州4个不同产地的玉米须样品中芦丁的含量，其中忻州样品的芦丁含量最高为0.623 mg/g。研究结果显示不同产地不同品种所含有效成分的含量也具有较大的差异，这也进一步说明了优质品种筛选的重要性。上述2篇文献分别以芹菜素和芦丁作为指标成分对玉米须的品质评价进行了研究。芹菜素和芦丁两个黄酮类化合物在植物中广泛存在，以此为标准评价玉米须的品质缺乏专属性和选择性。如能结合药理学研究结果，选用具有生物活性的黄酮类化合物为指标成分，可更好地评价玉米须的品质。
4. 药理作用
4.1 抗糖尿病
玉米须黄酮具有显著抗糖尿病作用。Zhang等[25]采用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型评价玉米须粗黄酮（CSFs）的抗糖尿病活性。研究结果显示，CSFs给药4周后，可显著降低糖尿病小鼠的体重及耗水量，尤其是血糖浓度，且CSFs高剂量组（500 mg/kg）降低糖尿病小鼠体重的作用最强；与糖尿病模型对照组相比，CSFs高剂量组可显著降低糖尿病小鼠血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙二醛（MDA）和肝糖原水平，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和超氧化物歧化酶（SOD）水平略有升高。研究结果说明，CSFs可能是通过调节脂质代谢、清除氧自由基以保护机体的新陈代谢和修复机体的抗氧化能力等途径发挥抗糖尿病作用。
杨生辉等[26]研究发现，玉米须总黄酮对晚期糖基化终产物、乙酰胆碱酯酶和α-葡萄糖苷酶具有一定抑制活性，且呈现浓度依赖性。采用Pearson相关分析法对玉米须黄酮含量与抗糖基化、乙酰胆碱酯酶和α-葡萄糖苷酶抑制能力进行相关性分析，发现抗糖基化、乙酰胆碱酯酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性与黄酮含量呈正相关（相关系数r分别为0.83、0.90和0.57，P<0.05）。
Li等[9]采用网络药理学方法计算发现，芦丁、木犀草素、高车前素是玉米须抑制高血糖活性的主要活性成分。Chaudhary等[27]采用分子对接的方法预测玉米须中生物活性物质对糖尿病相关靶点的结合亲和力。26种生物活性物质与5个不同的靶标（蛋白酪氨酸磷酸酶1-B、葡萄糖转运蛋白-1、二肽基肽酶-4、α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶）对接，发现儿茶素、槲皮素、芦丁、山柰酚等化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1-B（PTPN-1B）具有最高的结合亲和力，结合能最高为 −8.5 kcal/mol，可用于研究和开发新的抗糖尿病分子。
4.2 抗炎、镇痛作用
Jeong等[28]采用乙酸诱导的小鼠扭体反应和二甲苯诱导的美国癌症研究所（ICR）小鼠耳肿胀模型研究玉米须黄酮提取物（MSE）的体内镇痛和抗炎作用。ICR小鼠灌胃不同剂量的MSE（100 mg/kg、200 mg/kg、300 mg/kg)，发现300 mg/kg的MSE可显著抑制乙酸注射引起的扭体反应（52.40%)，并显著减少二甲苯诱导的小鼠耳肿胀度（77.61%)。组化分析结果显示，MSE能以剂量依赖的方式减少水肿引起的小鼠耳组织细胞浸润或肿胀，其中300 mg/kg 玉米须黄酮提取物的抑制作用比阳性药吲哚美辛更显著。采用二甲苯致小鼠耳肿胀实验、热板实验和扭体实验等方法，律广富等[29]研究了玉米须总黄酮的抗炎、镇痛作用。小鼠以玉米须总黄酮（2.12 g/kg、1.06 g/kg、 0.53 g/kg）预灌胃给药7 d后，与模型对照组相比，药物中、高剂量组小鼠耳肿胀度显著降低（P<0.05)，出现舔足时间显著延长（P<0.05)；药物高剂量组出现扭体时间显著延长、扭体次数显著减少（P<0.05)。
采用脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型，研究玉米须黄酮的体外抗炎特性及其分子机制[28]，结果表明，玉米须黄酮（10 μg/ml、100 μg/ml、 200 μg/ml）可显著降低LPS诱导巨噬细胞的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶（COX-2）水平，剂量依赖性地抑制NO的分泌，且不会产生细胞毒性。深入研究发现，玉米须黄酮对LPS诱导的巨噬细胞的抗炎活性可能与急性期蛋白（AP-1）信号通路的抑制有关。
4.3 抗痛风
已有多项研究报道，玉米须黄酮对急性痛风性关节炎具有改善作用。律广富等[29]采用尿酸钠诱导家兔急性痛风性关节炎模型，研究了玉米须黄酮抗炎、镇痛活性，及其对家兔急性痛风关节炎的改善作用。玉米须黄酮（0.58 g/kg、0.29 g/kg、0.15 g/kg）预灌胃给药7 d后，与模型组比较，药物组滑膜组织炎症明显减轻，充血、水肿、滑膜增生不明显，并显著减少炎细胞浸润。林贺等[30]测试了玉米须黄酮提取物对尿酸钠诱导大鼠痛风性关节炎的影响。研究结果显示，玉米须黄酮提取物高、中剂量组（1 g/kg、0.5 g/kg） 可显著减轻踝关节肿胀度（P<0.01），降低血浆白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤生长因子-α（TNF-α）及血浆细胞间粘附分子1（ICAM-1）、基质金属蛋白酶-1 （MMP-1）水平(P<0.05），显著改善大鼠关节滑膜组织的病理变化。
李萍等[31]采用氧嗪酸钾和单钠尿酸盐（MSU）联合诱导的大鼠改良痛风模型，研究玉米须黄酮提取物对改良急性痛风模型大鼠的改善作用及可能的作用机制。结果表明，造模 24 h 后，黄酮提取物高、中剂量组及秋水仙碱组大鼠的踝关节肿胀度均显著减轻（P<0.05)。给药 7 d 后，与模型组相比，黄酮提取物高、中剂量组及秋水仙碱组大鼠血清 IL-1β水平均显著降低（P<0.05)，黄酮提取物高、中剂量组及苯溴马隆组大鼠血清尿酸（UA）水平均显著减少（P<0.01)。研究结果表明，玉米须黄酮可能是通过抑制炎性细胞因子 IL-1β 的表达缓解急性痛风性关节炎的急性炎症反应。
4.4 神经保护作用
冯小童[32]研究了玉米须总黄酮（STF）对β-淀粉样蛋白（Aβ25-35）所致阿尔兹海默症（AD）模型小鼠学习记忆能力的影响。玉米须总黄酮灌胃治疗3 周后，通过检测小鼠空间学习记忆能力、脑组织中ROS 和MDA 含量评价其药效。结果显示，STF 高剂量组较AD 模型组可显著增加空间学习记忆能力（P<0.01），明显降低脑组织中 ROS 和 MDA 含量（P<0.01）。玉米须总黄酮具有改善 Aβ25-35 所致 AD 小鼠学习记忆的能力，可能与抑制 AD 小鼠脑内氧化应激反应有关。
Ryuk等[33]则考察了玉米须黄酮水提取物（CSW）对缓解蒙古沙土鼠短暂性脑缺血再灌注（I/R）的缺血性卒中症状和卒中后高血糖的影响。在其 40% 能量脂肪饮食中给予0.05% CSW（I/R-L）和0.2% CSW（I/R-H）、0.02% 阿司匹林（I/R-阿司匹林）和纤维素（I/R-对照）3周后，对蒙古沙土鼠进行8 min的动脉闭塞和再灌注，并按照规定的饮食继续喂养3周。CSW的摄入减少了I/R损伤蒙古沙土鼠的神经元细胞死亡，并剂量依赖性地改善了神经症状，包括下垂的眼睛、蹲姿、屈肌反射和行走模式；减轻了短期记忆、自发变化和握力；对缺血性卒中症状的保护作用与TNF-α、IL-1β、超氧化物和脂质过氧化物水平降低有关，从而促进海马组织超氧化物歧化酶活性；改善血流等。此外，CSW可预防与降低胰腺β细胞质量相关的卒中后高血糖，并且与保护β细胞凋亡有关，恢复了与假手术组类似的β细胞质量。与I/R对照组相比，CSW摄入提高了乳酸杆菌、双歧杆菌、异杆菌和阿克曼菌的相对丰度。Picrust2分析表明，与I/R对照组相比，CSW增加了丙酸盐和丁酸盐的代谢以及淀粉和葡萄糖的代谢，但减少了脂多糖的合成。总之，CSW通过减少氧化应激和炎症、增加血流量和β细胞质量来预防神经元细胞死亡和高血糖症，这种缓解可能是通过改善肠-脑轴相关的肠道微生物组群落来实现的。
4.5 护肤作用
玉米须在美白保健护肤方面也具有很大潜在价值。Wang等[15]建立了微量2'-联氮-二（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）（ABTS）自由基清除法，评价从玉米须中分离得到的1个新黄酮化合物silkone A以及3个已知的黄酮类物质，莲子草素 （alternanthin），（2S）-7,4'-二羟基-3'-异戊烯基-黄烷和 （2S）-7,3'-二羟基-4'-甲氧基黄烷对自由基清除能力的大小。其半数抑制浓度 （IC50）值31.34~37.04 μmol/L，显示比阳性药Trolox具有更强的自由基清除活性。2个黄烷化合物 [（2S）-7,4'-二羟基-3'-异戊烯基-黄烷、（2S）-7,3'-二羟基-4'-甲氧基黄烷] 对酪氨酸酶表现出中等的抑制活性，IC50 值分别为0.49 mmol/L和0.21 mmol/L。通过分子对接计算进一步研究推测，2个黄酮配体与活性位点残基之间的氢键相互作用可能是其发挥抑制酪氨酸酶活性的关键。研究证实了玉米须黄酮类化合物在抗氧化和抑制酪氨酸酶活性方面的潜力，并为开发玉米须护肤产品提供依据。
紫外线B（UVB）照射会对皮肤产生不良影响。玉米须含有的黄酮类化合物可通过抗氧化和抗炎作用防止皮肤光老化。Kim等[34]研究了膳食玉米须对UVB诱导的小鼠皮肤损伤的潜在光保护作用以及作用机制。口服玉米须水提取物 （CS）2 g/（kg·d)或4 g/（kg·d）19周，显著降低了UVB照射的SKH-1无毛小鼠的表皮厚度、皱纹形成和增殖细胞核抗原 （PCNA)、Ki67和8-OHdG阳性染色，并增加了胶原染色。CS组的促炎核因子κB （NF-κB）靶基因 （IL-1β、iNOS和COX-2）和MMP-9的表达较低，转化生长因子β/Smad （TGF-β/Smad）信号传导增加。检测到皮肤脂质过氧化和血液DNA氧化水平较低，血液谷胱甘肽含量较高，抗氧化转录因子Nrf2相关的过氧化氢酶和人超氧化物歧化酶1 （SOD1）蛋白以及谷胱甘肽信使核糖核酸水平增加。CS提取物可以通过抗氧化和抗炎机制减少UVB诱导的皮肤损伤。
李浩楠等[35]在对玉米须总黄酮活性成分研究的基础上，通过正交设计对一款含玉米须总黄酮美容产品的基质进行优化，确定了最终制剂处方。优化后的制剂处方为，水相组分：氮酮 2%、尼泊金乙酯 0.1%、甘油 10%、单硬脂酸甘油酯 5%、乳化剂三乙醇胺 4%、玉米须总黄酮 5%；油相组分：液状石蜡 10%、白凡士林5%、硬脂酸 10%。该研究结果为进一步研制一款具有抗氧化作用的美容产品奠定基础。
4.6 细胞毒作用
玉米须总黄酮提取物具有显著的抗肿瘤活性，已有报道玉米须提取物（SME）可显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，显著延长S180 荷瘤鼠存活时间，并增强体外淋巴细胞转化功能[36]。Lee等[37]研究了玉米须提取物主要活性成分maysin 对雄激素依赖性人前列腺癌症细胞（PC-3）的细胞毒活性。结果表明，maysin可剂量依赖性地降低PC-3 细胞的活性，在200 μg/ml剂量时抑制了87%的PC-3细胞活性。Maysin可显著诱导凋亡细胞死亡、DNA断裂、MMP去极化，并降低B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）和半胱天冬酶-3酶原抗体（PRO-CASPASE-3）表达水平；显著减少蛋白激酶B（Akt）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化；与其他已知抗癌药物 [包括氟尿嘧啶（5-FU)、依托泊苷、顺铂或喜树碱] 联合，可协同增强PC-3细胞凋亡性死亡的作用。这些结果首次证实，maysin可通过线粒体依赖性通路诱导PC-3癌细胞株的细胞凋亡，并可能对化疗耐药或雄激素依赖性人类前列腺癌具有强大的治疗潜力。
4.7 降脂作用
长期以来，玉米须及其提取物作为一种传统的民间药物在世界许多地方被广泛应用，玉米须提取物作为茶和功能食品添加剂具有抗高脂血症和抗糖尿病的特性[38]。然而，这些研究大多是使用玉米须的粗提取物进行的，关于玉米须提取物中单个成分的生物和药理活性的研究一直很少。
Lee等[39]利用小鼠前脂肪细胞（3T3-L1）和C57BL/6小鼠模型，研究了玉米须中主要黄酮类化合物maysin 在体外和体内的潜在抗肥胖作用。Maysin能降低细胞内脂滴和TG的水平，并下调了3T3-L1细胞中转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBP-α)、转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBP-β)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)和急性期蛋白2（aP2）的蛋白质表达水平，抑制细胞内脂质积聚和脂肪细胞分化。Maysin通过激活胱天蛋白酶级联反应和线粒体功能障碍诱导3T3-L1细胞凋亡，最终导致脂肪组织质量减少。动物实验表明，maysin（25 mg/kg体重）可降低高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6小鼠的体重增重和附睾脂肪重量，降低了小鼠血清TG、总胆固醇、LDL胆固醇和葡萄糖的水平。这些结果首次表明maysin在体外和体内具有降脂活性，发挥抗肥胖作用，是玉米须提取物的主要有效成分。
5. 安全性研究
玉米须在中国和许多其他国家作为传统草药或功能性食品使用历史悠久，曾被1977版《中国药典》收载。因此，对玉米须的安全性评价具有重要意义。Peng等[40]评估了玉米须黄酮苷提取物（FMS）对小鼠的亚慢性毒性和遗传毒性。在亚慢性毒性研究中，小鼠口服FMS 2.50 g/（kg·d）、5.00 g/（kg·d）和10.00 g/（kg·d），连续28 d。实验结束时，检查一般临床症状、死亡率、血液学、生化和组织病理学参数。通过微核实验和精子畸形实验对FMS的遗传毒性进行评价。结果显示，实验期间所有动物均存活，与对照组相比，所有FMS治疗组均未观察到统计学显著差异或毒理学相关的差异；未观察到的不良反应水平（NOAEL）剂量确定为10 g/（kg·d）。根据微核实验和精子畸形实验的结果，即使在实验上限剂量10 g/（kg·d）时，也没有在体细胞或生殖细胞中发现遗传毒性的证据。
Ha等[41]报道了玉米须提取物对ICR小鼠的急性和亚急性毒性。小鼠口服灌胃玉米须提取物2 g/（kg·d），测试其急性毒性，记录14 d的临床症状、死亡率和体重变化。在实验期间，所有药物组均未观察到死亡或异常症状。与对照组相比，体重没有任何显著变化。玉米须提取物的致死剂量估计超过2 g/kg。小鼠口服灌胃玉米须提取物500 mg/（kg·d），连续4周，测定体重、水和食物消耗量以及器官重量。玉米须提取物对体重、水分摄入、食物消耗、尿液参数、临床化学或器官重量没有相关毒性影响。组织病理学检查显示没有异常，确定玉米须提取物的最大无毒剂量超过500 mg/kg。
Saheed等[42]评估了Wistar大鼠给予100、200、400 mg/kg体重的玉米须水提取物1、7、14、21和28 d后，对血液学指标的毒理学影响，并在实验结束后分析了其脂质参数。在所有测试剂量下，玉米须水提取物对红细胞、红细胞压积、血红蛋白、平均红细胞体积、平均红血球血红蛋白、平均白细胞血红蛋白浓度和平均血小板体积没有任何显著影响（P>0.05）。研究还表明，玉米须水提取物可显著升高血清白细胞、血小板、淋巴细胞、高密度脂蛋白胆固醇水平；显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和动脉硬化指数。研究结果显示，在实验剂量范围内，玉米须水提取物不具有血液毒性，并且可能是治疗冠心病的良好候选药物。以上研究结果表明，玉米须提取物作为功能性食品、食品添加剂和天然药物的使用是安全的。
6. 结论
近10年来，玉米须黄酮在食品、保健品及药品领域的应用越来越广泛，相关研究受到了国内外众多学者的关注。玉米须黄酮化学成分的研究发现了新的黄酮碳苷，丰富了玉米须黄酮类化合物的种类；多项药理学研究证实玉米须黄酮具有抗糖尿病、抗炎镇痛、细胞毒、护肤、神经保护、抗痛风以及降脂等作用，拓展了玉米须应用功效；安全性评价为玉米须黄酮的安全应用提供了理论依据。综上，玉米须黄酮的应用及市场仍具有很大的潜力，还需要深入系统的研究为玉米须黄酮的应用提供理论依据。
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