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姜黄素(Cur)是从姜科姜黄属植物中提取的多酚类化合物，由于安全无毒，被WHO和FDA批准为天然食品添加剂。姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗抑郁等药理作用[1-2]，但由于水中溶解度小，口服难吸收，且在肠道易转化，目前仍处于临床实验阶段。如何提高姜黄素在体内的生物利用度是近年来的研究热点，包括研制新剂型、改变其化学结构及联用生物利用度增强剂[3-4]。胡椒碱（Pip）可作用于P-gp，通过调节胃肠道分泌等机制来增强其他药物的生物利用度[5]。姜黄素与佐剂胡椒碱的联用是近几年的研究热点，胡椒碱不仅能够改善姜黄素生物利用度，还具有药理作用上的协同效果。自乳化药物传递系统（SMEDDS）由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，在体内胃肠道温和蠕动下能够自发形成微乳[6]，通过增加难溶性药物的溶解度，从而促进药物在体内的吸收。
姜黄素与胡椒碱比例在各参考文献中不同，本研究项目结合参考文献后尝试不同梯度的质量比，以稳定性和载药量为指标，最终优选姜黄素和胡椒碱的质量比为4∶1。本研究将姜黄素和胡椒碱同时包裹于自微乳制剂中，制备成复方自微乳制剂(Cur+Pip)-SMEDDS，旨在提高姜黄素的溶解度和生物利用度。笔者建立了复方姜黄素自微乳制剂中姜黄素和胡椒碱含量的HPLC测定法，考察药物的体外释放行为，为姜黄素和胡椒碱的新剂型研究提供理论依据。
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美国Waters公司高效液相色谱仪；AG285型电子天平（Mettler Toledo公司）；KQ32(X)E医用超声波清洗器；HJ-1磁力搅拌器（常州荣华仪器制造有限公司）；PHSJ-4F型实验室pH计（上海仪电科学仪器有限公司）；SHA-C恒温水浴振荡器（金坛市国旺实验仪器厂）。
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胡椒碱原料药（含量98%，陕西西安兰草生物科技有限公司）；胡椒碱对照品（纯度>99%，中国食品药品检定研究院，批号：110775-201706）；姜黄素原料药（含量95%，陕西西安兰草生物科技有限公司）；姜黄素对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110823-201706，纯度>99%）；透析袋（截留分子量14000，西安罗森伯科技有限公司）；pH = 4.8、7.5 PBS缓冲液；吐温-80（天津市科密欧化学试剂开发中心）；甲醇、乙腈（色谱纯，天津市科密欧化学试剂有限公司）；水为超纯水；其他试剂均为市售分析纯。复方姜黄素自微乳制剂及空白自微乳均为自制。
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按照处方称取油酸乙酯∶吐温-80∶二乙二醇单乙基醚（Transcutol P）=30%∶55%∶15%，置于50 ml烧杯中，25 ℃超声混匀后，得到空白自微乳制剂。称取适量空白自微乳制剂，按照姜黄素40 mg/g，胡椒碱10 mg/g加入原料药，于30 ℃超声混合，至药物完全溶解，得到含姜黄素和胡椒碱的复方姜黄素自微乳制剂(Cur+Pip)-SMEDDS，外观见图1。取本品约1.0 g，加水稀释至10 ml，使用pH计测定自乳化制剂pH值。空白自乳化制剂pH值为5.37；载药自乳化制剂pH值为4.97。
图 1 空白自微乳溶液（左）和(Cur+Pip)-SMEDDS溶液（右）
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色谱柱DiamonsilTM C18柱（200 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相∶乙腈∶4%冰醋酸溶液=48∶52（V：V）；流速：1.0 ml/min；柱温：25 ℃；姜黄素检测波长：430 nm；胡椒碱检测波长：343 nm；进样量：20 μl。
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对照品溶液：取姜黄素和胡椒碱对照品各约10.0 mg，精密称定，置于10 ml量瓶中，用甲醇溶解并定容，配成1.0 mg/ml的标准母液备用。
样品溶液：吸取适量(Cur+Pip)-SMEDDS溶液于10 ml量瓶中，加入甲醇溶解并定容，用0.45 μm微孔滤膜过滤后稀释10倍作为样品溶液。
空白溶液：吸取适量空白自微乳制剂于10 ml量瓶中，按照样品溶液的配制方法处理，作为不含药物的阴性样品溶液。
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分别精密吸取空白微乳溶液、姜黄素和胡椒碱对照品溶液和(Cur+Pip)-SMEDDS样品溶液各20 μl，按照“2.2”项下依法操作，记录色谱图，考察辅料是否对药物的测定存在干扰。结果表明，在此条件下，高效液相色谱法专属性强，辅料不干扰药物的测定（图2）。
图 2 不同波长条件下复方自微乳HPLC图
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姜黄素的线性关系：精密吸取姜黄素母液10、100 μl，1、2、4、6、8 ml于100 ml量瓶中，加流动相定容后混匀，配制成系列浓度为0.1、1.0、10.0、20.0、40.0、60.0、80.0 µg/ml的姜黄素标准液。吸取胡椒碱母液10、20 、100 μl，0.5、1、2、4 ml于100 ml量瓶中，配制成系列浓度为0.1、0.2、1.0、5.0、10.0、20.0、40.0 µg/ml的标准液。按照“2.2.1”项下依法操作，记录姜黄素和胡椒碱峰面积。以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标绘制标准曲线，求得回归方程。
姜黄素：Y=36.07X−12.75，（n=7，r=0.999 8）；
胡椒碱：Y=34.296X+4.442 3，（n=7，r=0.999 9）。
结果表明，姜黄素在0.1～80 µg/ml浓度范围内，胡椒碱在0.1～40 µg/ml浓度范围内，峰面积与测定浓度呈良好的线性关系。
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分别精密吸取适量姜黄素和胡椒碱低、中、高3种浓度的药物溶液，进行HPLC分析。于1 d内重复进样6次，测定峰面积，计算日内精密度。连续进样5 d，测定峰面积，计算日间精密度。姜黄素和胡椒碱的日内、日间精密度RSD均 < 2.0%（n=6）。说明该方法精密度良好，满足测定的要求。
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取供试品溶液(Cur+Pip)-SMEDDS，分别于0、2、4、6、8、12、24、48 h进样测定，测定峰面积，计算RSD以考察供试品稳定性。结果显示姜黄素和胡椒碱在48 h内RSD分别为1.7%和1.75%，表明供试品溶液在48 h内稳定性良好。
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取3批样品(批号：20190604、20190608、20190612)，按“2.1”项下方法平行制备6份供试品溶液，姜黄素平均含量为81.6 μg/ml，RSD为0.82%（n=6）；胡椒碱平均含量为14.58 μg/ml，RSD为0.76%（n=6），结果表明该方法重复性良好。
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精密称取已知含量的同一批复方姜黄素自微乳样品（批号：20190612）9份，约28 mg，分别准确加入对照品溶液（其中，姜黄素10 μg/ml，胡椒碱5 μg/ml）为5、25、50 ml各3份，稀释定容至100 ml，按照“2.2”项下依法测定。结果显示，低、中、高3个浓度的姜黄素和胡椒碱溶液在空白自微乳中的回收率在98.0%～102.0%之间，结果表明回收率满足分析方法的要求，表明该方法准确性良好。
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分别取3批不同批号（20190604、20190608、20190612）的样品，按“2.2.2”项下方法制成供试品溶液，依法测定峰面积，计算样品中姜黄素和胡椒碱的含量，见表1。
表 1 3批自微乳制剂的含量测定结果
批号 姜黄素（μg/ml） 胡椒碱（μg/ml） 20190604 81.64 14.52 20190608 80.72 13.78 20190612 81.96 14.95 均值 81.34±0.056 14.42±0.068 RSD（%） 0.96 1.15 -
由于姜黄素和胡椒碱溶解度低，因此选择合适的表面活性剂置于透析液中，通过增加药物的溶解度来建立体外释放的漏槽条件。将不同浓度乙醇、吐温-80、十二烷基硫酸钠（SDS）加到磷酸盐缓冲溶液中，加入过量的药物，放入恒温水浴箱中振荡，72 h后离心取上清液进HPLC仪，计算药物饱和溶解度，见表2。
表 2 不同溶出介质中姜黄素和胡椒碱的溶解度
释放介质 溶解度（mg/ml） 姜黄素 胡椒碱 10% 乙醇 0.104 0.094 20% 乙醇 0.245 0.136 30% 乙醇 0.312 0.198 磷酸盐缓冲液 0.08×10−3 0.03×10−3 0.05%吐温-80 0.016 0.015 0.2%吐温-80 0.085 0.064 0.5%吐温-80 0.199 0.095 0.75%吐温-80 0.332 0.260 0.05%SDS 0.044 0.052 0.2%SDS 0.085 0.092 0.5%SDS 0.108 0.312 0.75%SDS 0.198 0.485 结果显示药物在0.75% 吐温-80中溶解度较大且稳定性良好，故选择加入0.75% 吐温-80的磷酸盐缓冲液作为漏槽条件。
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吸取3 ml复方自微乳溶液装于透析袋中，将透析袋置于200 ml释放介质中（n =3），于37.2 ℃，100次/min振荡的条件下进行药物体外释放行为的考察。分别于不同时间点取3 ml释放介质，过滤后使用HPLC测定药物浓度，同时补充相同体积的空白介质。根据HPLC法进行含量测定，计算药物浓度及累积释放率（Q）。结果见图3、图4。
图 3 姜黄素在不同溶出介质中的释放曲线图
图 4 胡椒碱在不同溶出介质中的释放曲线图
由于肿瘤微环境呈酸性，pH值较低，本研究使用pH 4.8的释放介质来模拟肿瘤环境。由图可知，药物在pH 4.8酸性环境中释放更完全，表明该自微乳制剂中的药物能够在肿瘤部位释放。姜黄素在pH 4.8和pH 7.5释放介质中108 h累积释放率分别为94.85%和84.38%。胡椒碱比姜黄素释放更完全，可能由于胡椒碱在0.75% 吐温-80中的溶解度较高，因此释放量较多。胡椒碱在pH 4.8和pH 7.5释放介质中36 h累积释放率分别为92.85%和90.05%。36 h后，在释放介质中几乎测定不到胡椒碱，而姜黄素能够缓慢释放到108 h。结果表明自微乳制剂具有缓释特性，能够缓慢释放姜黄素。
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姜黄素具有明确的抗肿瘤效果，但是其水溶性差，体外不稳定等缺点限制了临床应用。本研究将姜黄素和其代谢酶抑制剂胡椒碱制备成自微乳制剂，增加了姜黄素的溶解度以及生物利用度。本研究建立的反相高效液相色谱法能够在同一色谱条件下测定(Cur+Pip)- SMEDDS中姜黄素和胡椒碱的含量，该方法专属性良好、精密度、重复性和准确性均能够满足测定要求。本研究制备的自微乳制剂能够缓慢释放姜黄素和胡椒碱，发挥长效作用，避免突释效应，为进一步体内研究奠定理论基础。
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本研究中姜黄素和胡椒碱的浓度相差较大及仪器的限制，排除使用紫外分光光度法，选择反相高效液相色谱法同时测定药物含量。为了能够高效检测，本研究采用在同一色谱条件下，不同波长（430和343 nm）条件下对姜黄素和胡椒碱进行测定[7]。本研究考察多种不同流动相后，结合参考文献[8]，优选乙腈-4%冰醋酸溶液（48∶52）作为测定两种药物的流动相。结果显示，在该色谱条件下姜黄素衍生物去甲氧基和双去甲氧基姜黄素不干扰姜黄素的测定，同时，姜黄素和胡椒碱的色谱峰可以达到较好的分离，该方法的精密度、回收率等均符合测定要求，可以用来测定自微乳中的药物含量。
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通过体外释放行为的考察，证实该制剂具有一定的缓释特性。释放结果显示前30 min存在一定的突释效应，可能是微乳表面的游离药物迅速释放到介质中，造成了突释[9]，而胡椒碱的体外突释现象更为明显，与其具有较低的载药量相关，胡椒碱载药量低导致微乳表面具有较多的游离药物。两种药物均显示出在酸性环境中释放较完全，由此推测，在进行抗肿瘤疗效研究时，在酸性的肿瘤部位释放药物较多，具有一定靶向作用，从而能够发挥持久的抗肿瘤效果。但体内和体外研究可能具有差异性，需要进一步进行体内研究来证实其缓释以及靶向作用[10]。
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本研究建立的HPLC方法学专属性好，精密度和回收率均满足测定方法的要求。制备的(Cur+Pip)-SMEDDS具有缓释特性，且在肿瘤的酸性环境下释放较正常组织中更多，为进一步进行体内试验奠定了理论基础。本实验只对复方自微乳制剂的体外释放做了研究，体内试验还需进一步考察。
In vitro release study on self-microemulsion of curcumin and piperine
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摘要:
目的 考察复方自微乳中姜黄素和胡椒碱的体外释放行为。 方法 采用动态透析法，分别以pH值为4.8、7.5的磷酸盐缓冲液并加入0.75%吐温-80作为漏槽条件，考察姜黄素和胡椒碱的体外释放特性。 结果 姜黄素在pH 4.8和pH 7.5释放介质中108 h累积释放百分率分别为94.85%和84.38%。胡椒碱在上述介质中36 h累积释放率分别为92.85%和90.05%。 结论 自微乳制剂中姜黄素和胡椒碱具有缓释特性，且在肿瘤酸性环境中释放更多。 Abstract:Objective To study the release profile of curcumin and piperine from the compound self-microemulsion. Methods The release of curcumin and piperine in vitro was investigated by dynamic dialysis under the condition of phosphate buffer of pH 4.8 and 7.5 with 0.75% Tween-80. Results The cumulative release rates of curcumin in pH 4.8 and pH 7.5 were 94.85% and 84.38% in 108 h, respectively. The cumulative release rates of piperine were 92.85% and 90.05% in 36 h, separately. Conclusion Curcumin and piperine in self-microemulsion have sustained release properties and released more in the acidic environment similar to the environment in tumors. -
Key words:
- curcumin /
- piperine /
- self-microemulsifying drug delivery /
- in vitro release /
- sustained release
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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图 2 不同波长条件下复方自微乳HPLC图
A.空白微乳；B.Pip对照品；C.(Cur+Pip)-SMEDDS；D空白微乳；E.Cur对照品；F.(Cur+Pip)-SMEDDS；1.胡椒碱；2.姜黄素注：A、B、C检测波长343 nm；D、E、F检测波长427 nm。
表 1 3批自微乳制剂的含量测定结果
批号 姜黄素（μg/ml） 胡椒碱（μg/ml） 20190604 81.64 14.52 20190608 80.72 13.78 20190612 81.96 14.95 均值 81.34±0.056 14.42±0.068 RSD（%） 0.96 1.15 
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表 2 不同溶出介质中姜黄素和胡椒碱的溶解度
释放介质 溶解度（mg/ml） 姜黄素 胡椒碱 10% 乙醇 0.104 0.094 20% 乙醇 0.245 0.136 30% 乙醇 0.312 0.198 磷酸盐缓冲液 0.08×10−3 0.03×10−3 0.05%吐温-80 0.016 0.015 0.2%吐温-80 0.085 0.064 0.5%吐温-80 0.199 0.095 0.75%吐温-80 0.332 0.260 0.05%SDS 0.044 0.052 0.2%SDS 0.085 0.092 0.5%SDS 0.108 0.312 0.75%SDS 0.198 0.485
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