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去甲斑蝥素（norcantharidin, NCTD）是斑蝥素的去甲基化衍生物，与斑蝥素相比能降低对肾脏的毒副作用和泌尿系统的刺激性。目前，NCTD临床应用形式以注射和口服为主，在肿瘤疾病治疗上有一定效果，如能抑制DNA复制，促进肿瘤细胞死亡，对多种肿瘤细胞具有细胞毒性且有一定升高白细胞的作用，具有显著的保护肝细胞的作用[1-3]。现代临床主要用于治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌和食管癌，但其治疗窗窄，LD50值低、毒性大等缺陷使其临床应用受到了限制[4]。近年来，NCTD滴丸和软胶囊两种剂型也表现出稳定性好、生物利用度高等优点，研究者正利用新型制剂的靶向性、缓控释等作用特点，增强靶向给药性，减少药物在肾脏分布和对泌尿系统的刺激作用，使其在肿瘤疾病中发挥更显著的疗效。
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微球是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球实体。是一种新型缓控释制剂，常应用于注射剂或固体制剂。药物包裹于微球内可起到靶向、缓释、控释、栓塞等定点、定时、定量和长效的作用。作为新型药物载体，可增加药物稳定性，使药物易于扩散和吸收，降低药物毒性和局部刺激性，提高药效[5]。
NCTD微球与传统NCTD注射剂和片剂相比能提高药物在肿瘤部位的浓度，可有效抑制肿瘤生长，起到良好的抗癌作用。李琦等[6]制备的去甲斑蝥素海藻酸/聚酸酐微球(N-MS)。给予大鼠经肝动脉注射N-MS，给药前平均肿瘤体积为（79.20±30.75）mm3，给药8 d后平均肿瘤体积为（62.55±32.09）mm3；空白组、NCTD注射液组和N-MS组肿瘤生长率分别为（21.96±13.78）%、（11.20±7.22）%和（0.79±0.9）%。实验结果表明：N-MS组肿瘤体积降低趋势明显小于其他组，肿瘤生长速度最慢，N-MS组大鼠存活时间（35.13±4.54）d明显长于空白组（14.50±2.39）d和NCTD注射液组（16.25±1.98）d；各组肝肿瘤细胞凋亡指数(apoptotic index, AI)的比较,N-MS组（42.60±3.72）%明显高于空白组（3.28±2.31）%和NCTD注射液组（10.45±3.57）%。N-MS微球介入治疗肝癌较普通NCTD注射液有更好的抗肿瘤作用。
吴卫平等[7]将NCTD微球用于肝肿瘤介入治疗，分别对空白对照组、NCTD片剂组、和NCTD聚酸酐微球组分别进行肝动脉灌入药物，给药后各组大鼠肝肿瘤生长率分别为（13.6±6.7）%、（8.4±4.8）%和（0.9±0.3）%；各组肝肿瘤细胞凋亡情况分别为（2.5±0.8）%、（10.7±3.6）%和（26.6±8.7）%；各组大鼠平均生存时间为（10.3±2.3）d、（13.2±3.6）d和（24.2±7.5）d。研究数据显示，NCTD聚酸酐微球组相对于NCTD片剂组和空白组具有良好的抑制肿瘤生长，促进肿瘤凋亡和明显提高大鼠生存时间的作用。文庆怡等[8]研究去甲斑蝥素-N-乳糖酰壳聚糖/丝素蛋白微球作用于兔的抗肿瘤作用，实验结果也表明NCTD微球组抑制肿瘤生长和延长寿命作用明显强于NCTD注射液组。
大鼠静脉注射NCTD微球具有显著的降毒作用。将Lin等[9]制备的NCTD负载的静脉注射脂质微球（NLM）与NCTD注射液（NI）进行对比。研究结果显示：NLM和NI在大鼠体内的药动学相似。此外，其曲线下面积（AUC）与用药剂量无线性关系，且具有相当的抗肿瘤功效，NI组对大鼠心脏及肾毒性发生率分别为66.7%和73.3%，NLM被包裹在微球中，不仅降低了NCTD在体液中的分布，也降低了对内脏器官的毒副作用，对心脏没有明显损伤，对肾毒性也较低，其发生率仅为33.3%，经过恢复期，肾损害消失。这些研究表明，NLM和NI的抗肿瘤效应相当，但NLM可减少药物的毒副作用。
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纳米粒是指粒径在1~1000 nm的粒子。包括药物纳米晶和载药纳米粒，是一种理想的药物载体。纳米粒进入人体循环后，能立即到达靶器官而被细胞吸收。可延长药物作用时间，减少药物用量及服用次数，起到缓释作用的同时可降低副作用[10-11]。
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自然界中大量存在的阳离子聚合物壳聚糖，为天然高分子碱性多糖，具有良好的生物活性，可有效抑制肿瘤细胞生长，具有较强抗菌作用[12]。壳聚糖具有良好的生物降解力，现已广泛应用于新型纳米制剂，是抗癌药物的载体选择[13]。壳聚糖材料能修饰各种抗肿瘤药物，对肿瘤及器官具有靶向作用，同时能够延长药物作用时间，有效降低毒副作用。
徐晓莉等[14]研究了NCTD-半乳糖修饰壳聚糖纳米粒（NCTD-GC-NPs）对人肝肿瘤细胞SMMC-7721、HepG2摄入以及在小鼠体内的抗肿瘤活性。实验结果表明，培养5 h的两种细胞对6 μg/ml纳米粒的摄入情况：NCTD-GC-NP组为（142.30±8.47）个、NCTD片剂组为（87. 69±10. 49）个；另外对比了空白组、NCTD片剂低中高剂量组和NCTD-GC-NP低中高剂量组对瘤重的影响，荷瘤小鼠给药后瘤重分别为（1.688±0.354）g、（1.313±0.292）g、（1.191±0.375）g、（0.777±0.268）g、（1.289±0.385）g、（0.940±0.297）g和（0.661±0.325）g，给药组瘤重明显低于空白组且NCTD-GC-NP低中高剂量组瘤重均小于NCTD低中高剂量组，说明NCTD-GC-NP具有良好的抗肿瘤作用。
Ding等[15] 通过离子凝胶化技术制备NCTD壳聚糖纳米颗粒（PVP-NCTD-NP）新型制剂。在大鼠口服和静脉内给药后，药动学曲线表示PVP-NCTD-NP组和NCTD片剂组相对生物利用度分别为325.5%和173.3%，提高了1.878倍，消除半衰期增加，且改善了药物在肝脏和胆汁中的分布。PVP-NCTD-NP组粪便中消除药物量为NCTD片剂组的32倍。能增加NCTD的吸收，改善对肝脏系统的治疗效果，降低对肾、肝脏及胆的副作用。
随着多种类型的纳米载体材料广泛用于修饰抗肿瘤药物，如采用离子交联法制备的甘草次酸N-乳糖酰壳聚糖NCTD纳米粒，所制备的NCTD纳米粒平均粒径、载药量和包封率分别为(414.40±10.98) nm、(13.99±0.16)%和(87.19±0.31)%，其24 h释放率接近85%，而原料药在4 h基本完全释放，体外缓释作用明显[16]。
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纳米胶束是由具有亲水基团和疏水基团的两亲嵌段共聚物在水中自组装形成的纳米级大小的核-壳型胶束。纳米胶束具有载药量高、稳定性好、缓释作用明显、可提高生物利用度、降低副作用等优点，使其得到广泛应用[17]。
传统NCTD注射液在体内释放速度快，抑瘤作用较差。而采用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺修饰，在水中制成圆球状去NCTD纳米胶束，其包封率为(83.67±1.78)%，粒径为(138.6±45.8) nm。体外抗肿瘤活性实验中NCTD纳米胶束组细胞生存率略低于阳性对照组，而载药组对细胞生存率无明显影响。体内抗肿瘤实验分为空白组、NCTD注射液组、NCTD纳米胶束低、高剂量组，经尾静脉给药，其中各组瘤质量分别为(1.15±0.14)g、(0.52±0.12)g、(0.63±0.14)g和(0.41±0.21)g，抑瘤率分别为0%、54.78%、45.22%和64.35%，表明NCTD纳米胶束高剂量组抑瘤率明显高于其他各组，肿瘤细胞存活率较其他组明显降低，且随药物作用时间的延长，存活率直线下降[18]。
用碳酸酐酶Ⅸ抗体修饰NCTD，制成的纳米胶束具有良好的抑制肿瘤效应。其包封率、载药量分别为(80.93±1.01)%和(1.26±0.03)%。将制备的纳米胶束作用于荷瘤鼠，实验结果表明：载体胶束和NCTD注射剂的抑瘤作用与剂量和时间均有关，但载药胶束的抑瘤性更强；碳酸酐酶Ⅸ抗体载药胶束能有效促进组织肿瘤凋亡，使药物直接作用于靶器官，药物直接释放于靶器官，这也同时降低了药物对其他器官的毒副作用[19]。
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将药物包封于类脂质双分子层薄膜中间所制成的超微球形载体制剂称为脂质体。包载于脂质体中的药物，可降低药物的毒副作用，减少对正常细胞的损害，经修饰的脂质体可通过靶向作用将药物输送到靶器官和特定组织，改善药动学特征，延长半衰期，减少药物服用剂量等[20]。
顾宗林等[21] 通过优化逆向薄膜蒸发法条件制备的NCTD脂质体具有较小的粒径(90.50±2.40) nm，但包封率相对较低仅为(34.7±1.3)%。其体外释放度通过平衡透析法考察，NCTD脂质体和原料药释放度均符合Weibull方程，NCTD脂质体的释放度较原料药缓慢，具有明显的缓释效应。
乳糖化-NCTD与磷脂聚合成药物磷脂复合物（Lac-NCTD），对药物的脂溶性和渗透性均有大幅提高，以增大体内吸收率。将Lac-NCTD制成pH敏感性脂质体（pH-Lac-NCTD），在靶向给药、释放速度、抑制肿瘤生长和提高疗效方面均优于Lac-NCTD。pH-Lac-NCTD形态完整，粒径为(47.18 ± 4.16）nm，包封率为（70.0 ±1.3）%。pH-Lac-NCTD释药时间延长，其释药特点符合突释-缓释模型，服药后立即达到有效血药浓度，之后释药缓慢，能长时间保持平稳有效血药浓度。体内抑瘤结果表明：pH-Lac-NCTD脂质体到达肝脏和病变部位能定向释放药物，能在肿瘤部位主动释药，从而有效抑制肿瘤生长速度[22-23]。
将NCTD介孔二氧化硅纳米粒和粉防己碱为药物包载于脂质体中，制备为双载药系统脂质体。制备的双载药脂质体具有核囊结构，NCTD与粉防己碱的包封率分别为86.62%，79.19%，平均粒径 (207.5±3.6) nm。能达到被动靶向肝脏的作用，提高药物在肝脏分布，减少在肾脏分布，减少药物对肾的副作用。同时利用粉防己的协同作用，提高去甲斑蝥素的抗肿瘤效果[24]。
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微乳作为一种新型的微粒制剂载体，释药性能良好，能增加药物溶解度，提高药物稳定性，增加生物利用度且具有缓释和靶向释药特征，被广泛应用于药剂学中。微乳是油水混合系统，将药物包裹于微乳颗粒中，可延缓药物释放，能有效降低NCTD的毒副作用，提高抗肿瘤作用。
将NCTD制成微乳可提高药物在体内的靶向作用，增强药物生物利用度。张莉等[25] 将肝靶向NCTD微乳进行了3个靶向性指标和半衰期（t1/2）、MRT、AUC评价，结果显示，NCTD 微乳在血浆中浓度较高，总靶向系数(Te)是注射剂的0.34倍，靶向效率re为4.07，相对分布效率RTe为1.95，肝靶向性明显。NCTD 微乳改变NCTD 在小鼠体内的药时曲线和血药浓度，其消除t1/2、MRT和AUC比其注射剂分别增加了2.48倍、1.27倍和3.21倍，表明NCTD 微乳在血液循环系统中有长循环效应。
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NCTD是一种极具发展前景的抗肿瘤药物，为了其更好的应用，现已采用改变剂型的方式，改善其水溶性差、对肾脏和泌尿系统的刺激性和毒性、释药速度快、体内代谢迅速、生物利用度低等问题。NCTD微球对肝癌的治疗具有很强的药理活性，其缓释和靶向作用能明显起到减毒增效，延长药物释放时间等作用。对难溶性药物，刺激性药物的应用提供了新的选择。NCTD新型制剂在提高抗肿瘤和降低毒性方面表现出良好的应用前景，但目前NCTD新型制剂中普遍存在包封率、载药率低等问题，因此，有待研究者进一步优化制备方法和载体材料，运用制剂新技术改善包封率和载药率，相信NCTD新型制剂会更好的应用于药剂学领域。
Research progress in new formulations of norcantharidin
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摘要:
目的 综述去甲斑蝥素新型制剂研究进展。 方法 通过查阅近年来有关去甲斑蝥素新型制剂的中外文献，对其研究进展进行归纳总结与分析。 结果 经过对微球、纳米粒、脂质体和微乳等载药系统包载去甲斑蝥素的情况进行分析，结果表明去甲斑蝥素新型制剂是极具开发潜力的新型制剂。 结论 去甲斑蝥素是一种优良的抗肿瘤药物，但传统的注射剂和片剂在临床应用上有很大的毒副作用。根据目前研究结果显示，将其制备为新型制剂可以增强靶向性，减小对肾脏和泌尿系统的毒副作用，更好地发挥药效。因此，将去甲斑蝥素制成新型制剂具有良好的发展前景。 Abstract:Objective To review the research progress in new formulations of norcantharidin. Methods The foreign and domestic literature search in the new formulations of norcantharidin was conducted. The research and development of norcantharidin formulations were summarized and commented. Results The drug delivery systems, such as microspheres, nanoparticles, liposomes, and microemulsions, have great development potential as the new formulations for norcantharidin. Conclusion Norcantharidin is an excellent anti-tumor drug. The traditional injections and tablets have serious side effects in clinical application. The new formulations reduced the renal and urinary toxicity and side effects. Those formulations provided better therapeutic effects as target medication. Therefore, the new norcantharidin formulations have great development prospects. -
Key words:
- norcantharidin /
- microspheres /
- nanoparticles /
- liposomes /
- microemulsions
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心脏瓣膜病为由多种病因引起的瓣膜狭窄或/和关闭不全所致的心脏病，是引起心力衰竭甚至心源性猝死的一个重要原因。人工瓣膜置换术是中-重度心脏瓣膜病的主要治疗手段之一，获得了良好而持久的临床结果，可有效改善患者心脏功能，提高生活质量[1]。人工心脏瓣膜分为机械瓣和生物瓣两大类。机械瓣具有较高的耐力和持久性，临床应用广泛，但最大的难题是患者必须终身抗凝且易发生血栓栓塞和出血，给患者的工作、生活带来诸多不变；生物瓣置换患者不必终身抗凝，但生物瓣寿命问题未获得满意解决，多数患者需面临二次手术。由于心脏瓣膜置换术后患者易出现血栓、感染、应激性溃疡（SU）等多种并发症，需同时使用多种药物，药物相互作用复杂[2]。患者术后需服用华法林进行抗凝治疗，该药个体用药差异大，需根据凝血指标调整剂量。尤其对于机械瓣膜置换者更要终身进行抗凝治疗，患者常因对抗凝治疗认识不足而影响用药依从性。鉴于此，临床药师通过协助医生对该类患者进行用药方案的制订、调整，及时发现患者出现的并发症、药物不良反应，对患者进行药学监护及抗凝治疗的用药教育对保证患者治疗的有效性及安全性具有重要意义。本文结合典型案例，提出临床药师参与心脏瓣膜置换术后患者药学服务的5个切入点，为临床提供参考。
1. 心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗监护
心脏瓣膜置换术后患者需服用抗凝药物华法林，临床药师应协助医师根据凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）监测值对华法林的剂量进行调整，并对患者进行密切的药学监护。关于此类患者的INR目标范围，参考国际相关标准并结合当前我国抗凝研究结果，我们建议：对于机械瓣置换患者的INR监测值，主动脉瓣单瓣置换为1.8～2.2，二尖瓣单瓣置换为2.0～2.5，主动脉瓣与二尖瓣双瓣置换为2.0～2.5，三尖瓣机械瓣置换为2.5～3.0；生物瓣置换患者为1.8～2.2[3-4]。
病例1：患者，男，50岁，因主动脉瓣钙化伴重度狭窄入院后行主动脉瓣置换（机械瓣）+升主动脉成形术，术后予华法林进行抗凝治疗，临床药师协助医师根据PT及INR值监测结果对华法林剂量进行调整。患者主动脉瓣机械瓣置换术，INR目标范围为1.8～2.2，术后PT、INR监测结果及华法林用量见表1。患者术后5天INR为1.04，医师予华法林片4.5 mg qd。根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[5]，中国人华法林的初始剂量为1～3 mg，而该患者初始给予4.5 mg的负荷剂量，初期可能会因过度抗凝而加大栓塞风险，临床药师建议给予华法林片3 mg qd，医师接受。华法林作用发生缓慢，当日PT及INR复查结果反映的是2天前服药的效果，应根据凝血指标监测结果及时调整华法林剂量，INR<目标值下限：华法林加量，每次增加1/4片；INR>目标值上限：华法林减量，每次减少1/4片。该患者术后9天时INR2.65，超过目标值上限，临床药师建议医师将剂量减为2.25 mg qd，继续监测PT和INR，嘱患者住院期间出现皮下瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、便血、黑便等症状及时告知医师及药师，并密切关注患者粪隐血、粪转铁蛋白、血小板计数、血红蛋白含量等化验指标的变化情况。患者术后11天INR2.79，仍未达标，华法林片继续减量至1.5 mg qd，患者术后13天INR2.01达标，抗凝治疗期间未出现出血相关症状。
表 1 病例1凝血功能监测及华法林剂量调整情况术后天数 剂量（m/mg） PT（t/s） INR d5 4.5 13.8 1.04 d6 3 − − d7 3 21.0 1.85 d8 3 − − d9 2.25 27.9 2.65 d10 2.25 − − d11 1.5 28.6 2.79 d12 1.5 − − d13 1.5 22.5 2.01 病例2：患者，女，69岁，因三尖瓣重度关闭不全；二尖瓣置换术后入院拟行介入下三尖瓣置换术。患者12年前行二尖瓣机械瓣置换术，入院前长期服用华法林抗凝，考虑到此次入院计划行三尖瓣置换术，故入院后停用华法林，根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[5]，行外科手术患者可不采用桥接，华法林停药后术前INR可恢复至接近正常范围（INR<1.5），患者查INR为1.89，因计划次日手术，为减少患者出血风险临床药师建议临时给予维生素K120 mg im，降低INR，医师接受。患者次日行经导管三尖瓣介入置换术，术后予华法林进行抗凝治疗，患者术后PT、INR值监测结果及华法林用量见表2。患者三尖瓣介入置换术，INR目标范围为2.5～3.0，术后8天INR2.19，华法林1.5 mg qd，已使用4 d，仍在目标值下限，临床药师建议医师华法林加量0.75 mg，医师接受，予华法林2.25 mg qd，继续监测PT、INR值及患者抗凝过程中可能出现的出血症状及指标。患者术后10天INR达3.38，考虑到INR>3.0，临床药师协助医师调整抗凝治疗方案：停用华法林2 d，拟于第3天减量0.75 mg，医师按照此方案给药。患者于术后16天INR2.70达标，继续予以华法林1.5 mg qd，至术后18天患者INR维持在目标范围内，患者出院继续予华法林抗凝治疗。
表 2 病例2凝血功能监测及华法林剂量调整情况术后天数 剂量（m/mg） PT（t/s） INR d4 1.5 13.6 1.04 d5 1.5 − − d6 1.5 15.0 1.17 d7 1.5 − − d8 2.25 24.3 2.19 d9 2.25 − − d10 2.25 28.2 2.67 d11 2.25 − − d12 − 35.0 3.38 d13 − − − d14 1.5 15.5 1.22 d15 1.5 − − d16 1.5 28.5 2.70 d17 1.5 − − d18 1.5 28.0 2.65 2. 感染监测及抗菌药物合理应用与监护
心脏瓣膜置换术后患者感染预防与控制至关重要，临床药师可从以下几方面进行监护：① 围手术期抗菌药物的合理应用：心脏瓣膜置换术围手术期应预防性应用抗菌药物，可能的污染菌为凝固酶阴性葡萄球菌或金黄色葡萄球菌[6]，临床药师应提醒医生于术前0.5～1 h应用第一、二代头孢菌素，预防用药疗程要覆盖整个手术过程，可根据情况延至术后一段时间，如48 h[6]。②术后感染监测：心脏瓣膜置换术后患者易发生肺部感染、手术切口感染、心内膜感染等感染[7]，临床药师应关注患者是否有咳嗽、发热、创面脓性分泌物及白细胞、中性粒细胞升高等提示感染发生的症状及指标，及时提醒医师进行相关标本微生物送检、胸部Ｘ线等检查，发生感染时在抗菌药物治疗方案制订与调整方面为医师提供建议。③注意抗菌药物联用的影响：某些抗菌药物与华法林合用可能会存在相互作用，如头孢哌酮、红霉素、甲硝唑、喹诺酮类抗菌药可增强华法林的抗凝作用；利福平可抑制其抗凝作用[8]，因此临床药师应对患者进行全面的药学监护，减少抗菌药物与华法林联用对抗凝治疗的影响，同时注意应用抗菌药物可能出现的胃肠道反应、皮疹、肝酶升高等不良反应。
病例3：患者，男，60岁，因主动脉瓣重度狭窄入院后行主动脉瓣置换术。患者心脏瓣膜置换术术前1 h，使用第二代头孢菌素类抗菌药物头孢呋辛钠注射剂1.5 g预防感染，围手术期抗菌药物种类选择及给药时机合理。术后1天患者体温37.5 ℃，双肺呼吸音清晰，血白细胞计数18.76×109/L、中性粒细胞计数17.86×109/L、中性粒细胞95.2%，怀疑感染可能，取血、痰标本培养，继续予头孢呋辛钠注射剂1.5 g bid ivgtt。术后3天体温37.8 ℃，血白细胞计数22.65×109/L，中性粒细胞96.8%，考虑头孢呋辛钠已用3 d，白细胞计数、中性粒细胞等指标仍较高，协助医师调整治疗方案，换用头孢美唑钠注射剂1 g bid ivgtt联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g qd ivgtt，患者术后应用华法林抗凝，临床药师提醒医师盐酸莫西沙星可增强华法林的抗凝作用，需严密监控患者的PT/INR值，同时密切监测患者的感染相关症状及指标变化。术后5天患者体温36.6 ℃，痰培养、血培养结果无致病菌生长，血白细胞计数18.61×109/L、中性粒细胞85.7%，指标有所下降，继续原用药方案。术后6天体温36.6 ℃，血白细胞计数17.97×109/L、中性粒细胞80.4%。术后9天体温36.5 ℃，血白细胞计数9.17×109/L、中性粒细胞64.0%，指标正常。抗菌药物应用期间临床药师对药物不良反应进行监测，同时注意对华法林的抗凝作用的影响，并根据患者情况协助医师适时停用抗菌药物。患者术后13天（出院）无相关感染症状，血常规正常，期间未出现相关不良反应。
3. 围手术期气道管理与药学监护
心脏瓣膜置换术围手术期气道管理可减少并发症、缩短患者住院时间，布地奈德等糖皮质激素雾化吸入给药是常用药之一，与支气管舒张剂联用可协同增效，推荐术前3～7 d、术后3～7 d应用[9]。临床药师应对患者进行用药教育：吸气时手指按住出气口并紧闭口唇以使药液尽可能进入肺部，用力深吸气并屏气3～5 s以吸入完全；呼气时手指从出气口移开，并将喷气口移开口唇以减少痰液喷射到药液中，缓慢呼气。雾化吸入糖皮质激素可能导致患者出现口腔真菌感染、声音嘶哑，临床药师应教育患者注意用药后漱口以减少不良反应的发生。
4. 应激性溃疡预防与药学监护
应激性溃疡(SU)为机体在严重创伤，各种困难、复杂的手术，危重疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜溃疡病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，使病死率增加。机械通气超过48 h或接受体外生命支持、凝血机制障碍或使用抗凝或抗血小板药、原有消化道溃疡或出血病史、大剂量使用糖皮质激素或合并使用非甾体类抗炎药、急性肝肾功能衰竭等危险因素会增加SU发生及并发出血的风险[10]。心脏瓣膜置换术属于复杂手术，且涉及到接受体外生命支持、机械通气超过48 h、使用抗凝药等危险因素，因此心脏瓣膜置换术后患者应进行SU预防，制定合适的SU预防用药方案、及时判断消化道出血发生并选择有效治疗措施是临床药师关注的重点。SU预防方案建议将质子泵抑制剂(PPI)作为首选预防药物，在原发病发生后应用标准剂量，q12h，ivgtt，至少连续3 d[11]。临床药师应嘱患者留意是否有呕血、黑便等消化道出血症状发生，并监测血常规、大便常规等，及时发现消化道出血等提示SU并发出血的情况，以采取及时有效的措施治疗，同时协助医师权衡患者出血及不良事件风险，把握停药指征，避免过度使用SU预防药物。
病例4：患者，男，53岁，因二尖瓣关闭不全入院行二尖瓣置换术+三尖瓣成形术。术后返回监护病房，予注射用泮托拉唑钠40 mg bid ivgtt预防SU。临床药师叮嘱护士注意泮托拉唑钠溶解和稀释后应在4 h内用完，滴注时要求15～60 min内滴完。术后3 d，患者一般情况可，转入普通病房，临床医师继续予注射用泮托拉唑钠40 mg bid ivgtt。根据相关文献及指南，当患者病情好转或转入普通病房，可耐受肠内营养或已进食，应将SU预防药物静脉给药换为口服给药，并逐渐停药[10,12]。考虑到该患者病情平稳，已转至普通病房，能正常进食，经前期监护患者未出现提示SU并发出血的情况，临床药师建议医师将PPI由静脉用药调整为口服用药，医师接受，更改医嘱：停用泮托拉唑钠注射剂，予雷贝拉唑钠肠溶片20 mg qd po，继续监测出血相关症状及指标，至患者出院情况稳定。
5. 出院患者华法林使用的用药教育
心脏瓣膜置换术后患者需长期服用华法林，华法林与多种药物、食物存在相互作用，其抗凝作用的个体差异也与患者的依从性相关[8]，临床药师对患者进行详尽的用药教育有助于提高患者华法林的正确使用及自我监测意识，可从以下几方面进行教育：①使患者了解术后长期服用华法林抗凝的重要性，强调每天需按时服用华法林，如忘记，当晚12:00之前想起可补吃，若第2天想起则不可再吃。②告知患者需定期监测PT和INR值使其保持在目标范围内，出院后第一周每3天检查一次，以后每周检查一次，结果连续3次在目标范围内可再延长至每2周一次，以此类推，最长不可超过3个月检查一次，若不在目标范围应咨询医师或药师进行剂量调整。③叮嘱患者日常留意是否出现牙龈易出血、皮肤瘀斑、黑便等出血症状及无缘由剧烈头痛、四肢麻木、肢端水肿等血栓症状，如出现上述症状应立即复查PT、INR，并向医师或药师咨询。④使患者知晓华法林与多种药物有相互作用，出现其他疾病需用药时应咨询医师或药师进行药物选择；叮嘱患者避免大量摄入菠菜、西芹、卷心菜、动物肝脏等富含维生素K的食物而影响华法林的抗凝效果。⑤使患者知晓外伤、感染、发热、呕吐、腹泻等异常的生理状态会影响华法林的治疗，若发生上述情况需及时就诊；如需行创伤性手术或检查（如拔牙、胃镜等）需告知医生正在服用华法林。
总之，心脏瓣膜置换术后患者需同时使用多种药物，且华法林等药物个体用药差异大、需根据监测指标调整剂量，临床药学服务十分必要。临床药师可从心脏瓣膜置换术患者PT、INR值监测及华法林的剂量调整，感染监测及抗菌药物的合理应用，围手术期气道管理，应激性溃疡预防与药学监护，出院患者华法林用药教育等方面入手，加强与医生、患者的沟通，对患者进行个体化的药学服务，以促进药物的合理使用，保障患者用药安全、有效。
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