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复方玉红栓是长海医院特色医院制剂，处方由磺胺嘧啶、盐酸达克罗宁、苦参、槟榔、松香、紫草、白芷等中西药组成，临床使用有30多年历史。该药具有消炎[1]、止痛[2]及止血[3]等作用，用于治疗混合痔内出血、内痔水肿脱垂、单纯内痔出血等，临床疗效显著，但目前质量标准仅对2种化学药盐酸达克罗宁和磺胺嘧啶进行鉴别和含量测定，其他成分未制定质量标准，有待提升。本研究建立了苦参、松香、白芷的TLC鉴别方法，同时建立测定磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁含量的HPLC方法，实现更好地控制本品质量、提高疗效稳定性和可靠性、增强临床使用的安全性目的。
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岛津高效液相色谱仪（包括LC-20AD泵、SPD-M20A二极管阵列检测器、CBM-20A控制器和LC solution工作站，日本岛津公司）；Goodsee-20E型薄层成像系统（上海科哲生化科技有限公司）；BT124S电子天平（北京赛多利斯仪器有限公司）；UV2550紫外分光光度计（日本岛津公司）；DL-720A 超声波清洗器（上海之信仪器有限公司）；HWS24型电热恒温水浴锅（上海一恒科技有限公司）；硅胶G薄层板（上海东方药品科技实业有限公司，规格10 cm×10 cm，批号：20190426）；硅胶GF254薄层板（上海东方药品科技实业有限公司，规格10 cm×10 cm，批号：20141129）。
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复方玉红栓（本院自制，规格：每粒重1.4g，磺胺嘧啶25 mg、含盐酸达克罗宁5 mg；包装：7粒/盒，批号：200518、190531、190225），松香酸（批号A25F6C1，含量大于90%，上海源叶生物科技有限公司），磺胺嘧啶（批号100026-201404，含量99.7%），盐酸达克罗宁（批号100423-201102、含量99.8%），苦参碱（批号110805-201709，含量99.6%），白芷药材（批号120984-200602），苦参药材（批号121019-201604）均购自中国食品药品检定研究院；甲醇、乙腈为色谱纯，其余所用化学试剂均为分析纯，水为蒸馏水。
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取本品7粒（批号200518），加乙醇200 ml，水浴加热使溶解，放冷至室温，抽滤，滤液挥至无醇味后，加0.1 mol/L盐酸溶液100 ml，加热使溶解，静置分层，取上层溶液，加0.1 mol/L氢氧化钠溶液100 ml，萃取，取下层溶液，用盐酸调节pH值至5，加石油醚（30～60 ℃）50 ml萃取2次[4]，合并石油醚层挥干，残渣加乙醇2 ml使溶解，作供试品溶液；同法制备缺白芷的阴性溶液；另取白芷药材0.5 g，同法制成对照药材溶液。取上述3种溶液各10 µl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（60～90 ℃）-乙醚（6∶5）为展开剂，展开，取出晾干，置紫外灯（365 nm）下检视。结果供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色斑点，阴性对照在此相应位置无斑点。薄层色谱图见图1A。
图 1 复方玉红栓的TLC图
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取本品1粒（批号200518），加乙醇100 ml[5]，水浴加热使溶解，冷藏1 h，取出过滤，取滤液挥干，残渣加乙醇2 ml使溶解，取上清液作供试品溶液；同法制备缺松香的阴性溶液；另取松香酸对照品适量，加乙醇溶解制成每1 ml含松香酸1 mg的溶液，作对照品溶液。取上述3种溶液各10 µl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚（60～90 ℃）-乙酸乙酯-冰醋酸（8∶2∶0.1）为展开剂[6]，展开，取出晾干，置紫外灯（254 nm）下检视。结果供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色斑点，阴性对照在此相应位置无斑点。薄层色谱图见图1B。
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取本品14粒（批号200518），加0.1mol/L盐酸溶液100 ml，水浴加热使溶解，分取下层溶液，同法操作2次合并下层溶液，加2 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9，加三氯甲烷50 ml萃取2次[7]，取三氯甲烷层挥干，残渣加乙醇2 ml使其溶解，作供试品溶液；同法制备缺苦参的阴性溶液；另取苦参药材1 g，同法制成对照药材溶液；取苦参碱适量，加乙醇溶解制成每1 ml含苦参碱0.5 mg的溶液，作对照品溶液。取上述4种溶液各10 μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-二乙胺（5∶4∶0.5）为展开剂，展开，取出晾干，喷以稀碘化铋钾试液显色[8]，置日光灯下检视。结果供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应位置上，显相同颜色斑点，阴性对照在此相应位置无斑点。薄层色谱图见图1C。
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SHIMADZU C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为甲醇(A)-0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液(B)，用磷酸调节pH值至3.3，梯度洗脱（0～6.0 min，25 % B；6.0～25.0 min，50 % B；25.0～30.0 min，25 % B）；流速：1.0 ml/min；柱温：室温；检测波长：280 nm；进样量：20 μl。
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（1）对照品溶液：取磺胺嘧啶对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1 ml含磺胺嘧啶0.25 mg的溶液，作为储备液1；取盐酸达克罗宁对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1 ml含盐酸达克罗宁0.25 mg的溶液，作为储备液2；精密量取储备液1和储备液2适量，加流动相稀释制成每1 ml含磺胺嘧啶50 μg、盐酸达克罗宁10 μg的混合对照品溶液。
（2）供试品溶液：取本品10粒（批号200518），切碎，取约0.7 g（相当于磺胺嘧啶12.5 mg，盐酸达克罗宁2.5mg），精密称定，置50 ml量瓶中，加甲醇25 ml，90 ℃水浴加热5 min，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，冷藏静置1 h，滤过，取续滤液放至室温，再精密量取续滤液5 ml，置25 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度、摇匀，作供试品溶液。
（3）阴性样品溶液：根据处方制备不含磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的阴性样品，再按（2）项下方法制成阴性对照溶液。
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分别取“2.2.2”项下混合对照品溶液、供试品溶液和阴性对照液各20 μl注入液相色谱仪，按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，结果见图2。结果表明，在混合对照品色谱相应位置上，供试品溶液色谱图中均具有相同保留时间的色谱峰，而阴性对照液在此处均无吸收峰，表明检验方法的专属性良好。
图 2 复方玉红栓HPLC色谱图
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分别精密量取“2.2.2”项下（1）的储备液1和储备液2适量，用流动相稀释，配制磺胺嘧啶系列浓度为12.40、24.80、49.60、74.40、99.20 µg/ml，盐酸达克罗系列浓度2.56、5.12、10.24、15.36、20.48 µg/ml的混合对照品溶液。按“2.2.1”项下色谱条件，进样20 µl，记录峰面积，以对照品浓度（C）为横坐标，峰面积（A）为纵坐标，进行线性回归分析，得到磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的回归方程分别为A盐酸达克罗宁=77680 c+44018（r=0.999 9），线性范围2.56～20.48 µg/ml；A磺胺嘧啶=72528 C+2862.9（r=0.999 9），线性范围12.40～99.20 µg/ml。结果表明磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁在相应范围内线性关系良好。
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精密吸取"2.2.2"项下（1）的混合对照品溶液20 µl，按"2.2.1"项下色谱条件重复进样6次；同法操作，每天进样1次，共进样6 d，分别记录，按峰面积计算得磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的日内精密度分别为0.07 %和0.58 %（n=6），日间精密度分别为1.60 %和1.65 %（n=6）。结果表明仪器精密度良好。
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分别取同一供试品溶液（批号200518），在0、1、2、4、8、12 h按"2.2.1"项下色谱条件进样，按峰面积计算得磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的RSD分别为0.74 %和0.92 %（n=6），表明供试品溶液在12 h内稳定。
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取本品（批号200518），按“2.2.2”项下（2）的方法制备供试品溶液6份，按“2.2.1”项下色谱条件进样，记录峰面积，计算磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的RSD分别为1.90 %和1.58 %（n=6），表明该方法重复性良好。
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按处方工艺制备磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁标示量为80%、100%、120%的3种样品，按“2.2.2”项下（2）的方法制备供试品溶液各3份，并按“2.2.1”项下条件测定，计算平均回收率，结果表明磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的平均回收率分别为（99.10±0.48）%、（99.54±0.68）%（n=9）。
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取3个批号样品，分别按“2.2.2”项下（2）的处理方法制备供试品溶液，按“2.2.1”项下色谱条件测定峰面积，代入回归方程计算含量，结果见表1。
表 1 磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的含量测定结果(
$ \overline x $ ±s, n=3)批号 磺胺嘧啶含量（mg/粒） 盐酸达克罗宁含量（mg/粒） 200518 24.62±0.50 4.88±1.02 190531 24.55±0.78 4.97±0.72 190225 24.18±0.41 4.68±0.48 -
复方玉红栓是以混合脂肪酸甘油酯作为油脂性基质的栓剂，中药成分在处方中含量少，以原药材总量计仅为4 %，油脂性基质占比90 %，药物受基质影响很大，若操作过程中油脂性基质未完全除去，中药有效成分提取不完全，实验时易发生斑点拖尾甚至没有斑点显现，严重影响鉴别的专属性和灵敏度，所以在操作过程中去除干扰的油脂性基质和选择合适提取方法至关重要[9]。根据待测药材的成分特性，本研究在参考文献的基础上建立了白芷、松香、苦参3种中药材的提取和TLC鉴别方法，所建立的方法可以用于复方玉红栓制剂中3种药材的鉴别。本研究还尝试建立紫草和槟榔的TLC鉴别方法，但两者在处方中所占比例更少，大量混合脂肪酸甘油酯严重干扰两味药材的提取，因此尚未建立它们特征性的鉴别方法。
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目前尚未见有同时测定磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的研究报道。本研究采用甲醇-0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.3）为流动相，建立了梯度洗脱条件，同时测定两者的含量。对色谱条件考察时发现，随着0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液比例增加，盐酸达克罗宁出峰时间提前，但峰形不对称影响测定准确性，经过摸索最终确定本实验洗脱比例[10]。研究中考察了两种成分的提取条件，发现不同的提取温度和时间影响提取效率，盐酸达克罗宁不稳定[11]，遇热易发生降解，本实验摸索了水浴温度90 ℃，提取5 min的条件，既保证了有效成分提取完全又防止了盐酸达克罗宁的降解。
本研究首次建立了松香、苦参、和白芷的薄层色谱鉴别方法，此方法操作性强，斑点显色清晰；用HPLC法同时测定磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁，此方法的准确性、重现性好，符合快速测定要求。本研究为该制剂全面控制药品质量和临床疗效提供了重要依据。
Study on quality standard of compound Yuhong suppository
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摘要:
目的 建立复方玉红栓的质量标准。 方法 采用TLC法对白芷、松香和苦参3种中药材进行定性鉴别；采用HPLC-二极管阵列检测法同时测定磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁含量，以甲醇-0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.3）为流动相，梯度洗脱，于280 nm波长处检测磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁。 结果 所建立的3种药材TLC鉴别法专属性良好，斑点清晰；磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁分别在12.40～99.20 µg/ml（r=0.999 9）、2.56～20.48 µg/ml（r=0.999 9）范围内线性关系良好，平均回收率为（99.21±0.43）%（n=9）、（99.54±0.68）%（n=9）。 结论 本研究所建立的方法准确、灵敏，重现性好，所建标准可用于复方玉红栓的质量控制。 Abstract:Objective To establish the quality standard of compound Yuhong suppository. Methods Angelica dahurica, colophony and Sophora flavescens Alt. were identified by thin layer chromatography（TLC）method. The contents of sulfadiazine and dyclonine hydrochloride were determined by HPLC with diode array detection method. The mobile phase was methanol-0.02 mol/L potassium dihydrogen phosphate (adjusted to pH 3.3 with phosphoric acid) for gradient elution. The detection wavelength was 280 nm for sulfadiazine and dyclonine hydrochloride. Results The three Chinese traditional medicines were identified by TLC with clear spots. The linear ranges of sulfadiazine and dyclonine hydrochloride were good in 12.40-99.20 μg/ml (r=0.999 9) and 2.56-20.48 μg/ml (r=0.999 9). The average recovery was (99.21±0.43) % (n=9) and (99.54±0.68) % (n=9). Conclusion This method is accurate, sensitive, and reproducible. It can be used as a standard method for the quality control of compound Yuhong suppository. -
人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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图 1 复方玉红栓的TLC图
a1.白芷阴性对照溶液；a2.白芷供试品溶液；a3.白芷对照药材溶液；b1.松香供试品溶液；b2.松香阴性对照溶液；b3.松香酸对照品溶液；c1.苦参供试品溶液；c2.苦参对照药材溶液；c3.苦参碱对照品溶液；c4.苦参阴性对照溶液。
表 1 磺胺嘧啶和盐酸达克罗宁的含量测定结果(
$ \overline x $ ±s, n=3)批号 磺胺嘧啶含量（mg/粒） 盐酸达克罗宁含量（mg/粒） 200518 24.62±0.50 4.88±1.02 190531 24.55±0.78 4.97±0.72 190225 24.18±0.41 4.68±0.48 
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