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抽动障碍(tic disorders)是一种复杂的慢性神经精神障碍，多起病于儿童或青少年期，男性明显多于女性。该病以抽动为主要特征，表现为肌肉运动性抽动，和/或发声性抽动，常伴有注意缺陷多动障碍、学习障碍、强迫障碍、睡眠障碍、焦虑和抑郁等[1-2]。抽动障碍的治疗方式，主要包括药物治疗和非药物治疗，治疗方案有显著的个体差异。当单纯的心理治疗效果不理想时，需加用药物进行干预。目前，全球范围内尚未有统一的抽动障碍药物治疗方案，药物选择主要依据有限的研究证据及临床经验[3-4]。
超说明书用药亦称药品未注册用法，指的是药品使用的适应证、剂量、疗程、给药方法或用药人群等，不在药品监督管理部门批准的说明书记载范围内[5]。超说明书用药可能导致不良事件的发生。据报道，在英国、法国等欧洲国家的不良事件中，超说明书用药引起的不良反应占6%～39%[6]。然而，在医疗机构的处方中，超说明书用药占比可达20%左右，在特殊人群中该现象更为普遍[7]。现对我院诊断为“抽动障碍”的门诊处方超说明书用药情况进行调研分析，以期更好地保障患者的用药安全。
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通过医院HIS系统，收集2019年7月—2020年8月诊断“抽动障碍”的儿科门诊处方共1251张，进行统计分析。
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以国家食品药品监督管理局批准的最新版药品说明书为依据，对处方中每种药品的适应证、适用人群、用法用量、给药途径、禁忌等方面进行分析比较。具体原则补充如下：处方临床诊断可能出现的临床症状，与药品说明书所列适应证相符时，不作为超说明书用药；当药品使用剂量超出说明书规定剂量±20%时，判断为超说明书用药[8]。再按照患儿年龄、性别等进行分类统计，其中患儿年龄分段：婴幼儿期(0～3岁)；学龄前期(4～6岁)；学龄期(7～12岁)；青少年期(13～18岁)[8]。参考Micromedex数据库分级标准，超说明书用药指南及临床该疾病的相关用药指南，对抽动障碍的超说明书用药合理性进行分析。
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采用SPSS 23.0软件，卡方检验分析不同年龄段和性别对超说明书用药发生率的影响，P<0.05认为差异有统计学意义。
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共抽取抽动障碍儿科处方共1251张，其中男性患儿806张， 女性患儿445张，分别占比64.43%和35.57%;超说明书用药处方数男性患儿213张，女性患儿157张，分别占比26.42%和35.28%，P值为0.15。不同性别患儿，处方超说明书用药发生率无显著差异(P>0.05)。发病年龄从0岁至18岁，其中超说明书用药情况婴幼儿0张，学龄前儿童4张，学龄期儿童313张，青少年55张；主要涉及抗精神病药和抗癫痫药。本次调研中所涉及的超说明书药品有5种，其中盐酸硫必利片为超年龄使用，详见表1。
表 1 抽动障碍超说明书药品
名称 规格 适应证 超说明书用药 类型 处方数(张) 利培酮片 1 mg 急慢性精神分裂症 超适应证 177 阿立哌唑片 10 mg 各种精神分裂症 超适应证 162 氯硝西泮片 0.5 mg 控制各种癫痫 超适应证 2 托吡酯片 25 mg 初诊为癫痫的单药治疗 超适应证 1 盐酸硫必利片 超年龄 -
在诊断为抽动障碍处方中，超说明书用药处方共370张，占总处方的29.58%，抽动障碍所涉及的超说明书药品、类型及用药的构成比见表1。其中超说明书用药处方数较多的药品是利培酮片177张，占比47.84%，阿立哌唑片162张，占比43.78%。 超说明书主要类型为超适应证和超年龄。其中盐酸硫必利存在超年龄给药现象，其余药品仅存在超适应证用药现象。不同年龄段之间，处方超说明书用药发生率无显著性差异(P>0.05)，详见表2。
表 2 不同年龄段患儿超说明书用药发生率
年龄段 处方总数(张) 超说明书用药 P值 处方数(张) 发生率(%) 婴幼儿 2 0 0 0.21 学龄前儿童 20 4 20.00 学龄期儿童 944 313 33.15 青少年期 285 55 19.29 合计 1251 370 29.58 -
儿科各年龄抽动障碍患儿超说明书用药具体情况见表2，超说明书用药发生率从高到低依次为学龄期儿童(33.15%)、学龄前期儿童(20.00%)、青少年期儿童(19.29%)、婴幼儿(0.00%)。
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查询国内外相关抽动障碍指南，搜索超说明书药品治疗儿童抽动障碍的相关文献报道，汇总 2006 年后的相关循证指南，结合2020年广东省超说明书用药分级管理规定，对用药进行分析。根据超说明书使用询证医学证据（Micromedex的Thomson分级)对用药依据进行汇总，具体情况见表3。
表 3 超说明书用药依据
药品名称 用药依据 证据等级 有效性等级 推荐等级 利培酮片 美国 AACAP 实践参数:儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版) A Ⅰ Ⅰ 阿立哌唑片 欧洲 ESCAP 抽动秽语综合症和其他障碍临床指南(2011 版) A Ⅰ Ⅰ 氯硝西泮片 美国 AACAP 实践参数:儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版) A Ⅱa Ⅱa 盐酸硫必利片 无有关 7 岁以下儿童的有效证据 D Ⅱb Ⅲ 托吡酯片 Dooley JM.儿童抽动障碍 B Ⅱb Ⅱb -
目前，关于抽动障碍的病因及发病机制尚未阐明，可能是遗传，神经生化代谢，及环境因素共同作用的结果[9]。每个患者的具体临床表现也存在差异，其治疗方案也不尽相同。
本研究调查结果显示，该院儿科抽动障碍患者超说明书用药发生率为29.58%，与张伶俐等[8]对全球门诊儿童超说明书用药现状研究相比偏高，这可能与该病的发病机制复杂，现有药品无法全部覆盖有关。本次调研涉及超说明书药品5种，用药比例各不相同，这主要与患者自身的临床表现和用药证据充分的程度有关。由表2看出，该院抽动障碍患儿以学龄期居多，这可能是由于该年龄段发病率较高有关，不同年龄段的超说明书用药发生率无显著差异。男性患儿数约为女性患儿数2倍，这与文献报道的男性发病率高于女性相符。但女性患儿与男性患儿的超说明书用药发生率无显著差异，这说明儿科诊治抽动障碍的超说明书用药发生率与性别无关。
本次调查发现，超说明书用药主要类型是超适应证和超年龄。目前，临床上用于治疗抽动障碍的药物，主要用于调节神经递质失衡，包括多巴胺受体阻滞剂、多巴胺系统稳定剂、选择性单胺能拮抗剂，以及抗癫痫药物等[10]。其中，超说明书应用最多的是利培酮片，这是一种选择性的单胺能拮抗剂。在Weisman等[11]的系统评价中，发现利培酮可以显著改善6～62岁患者的抽动障碍症状。在Waldon等[12]的系统评价中，发现利培酮对共患强迫障碍的患者作用显著，其主要不良反应是引起体重增加和镇静作用，还可能引起高泌乳素血症和锥体外系反应。在欧洲，利培酮是抽动障碍治疗的首选推荐，在加拿大及国内，考虑其远期疗效和安全性还未确定，目前仅作为二线用药推荐[4, 13-14]。阿立哌唑作为新型的非典型抗精神病药，在该院应用也较为普遍。该药可以根据内源性多巴胺受体的活性，调节脑内多巴胺的传递。阿立哌唑已于2016年被美国FDA批准用于Tourette型抽动障碍患者的治疗，但是，在国内仍属于超说明书用药。硫必利是一种苯甲酰胺类抗精神病药，对多巴胺受体D2具有选择性拮抗作用，在国内外都被广泛应用于抽动障碍的治疗。但是，目前缺少7岁以下儿童的研究证据，医生需谨慎使用。托吡酯和氯硝西泮，作为临床常用的抗癫痫药物，也被用于个别患者的抽动障碍治疗。氯硝西泮已被《美国 AACAP 实践参数：儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版)》推荐用于抽动障碍的治疗。关于托吡酯用于儿童抽动障碍的治疗，目前还存在争议，尤其需要关注嗜睡，纳差，体重减轻和认知损害等不良反应[15]。结合表3可看出，除托吡酯仍有争议外，该院其他抽动障碍患者的超说明书用药的处方基本合理，可以从数据库及权威指南找到相关的证据支撑。
由于医学水平的不断进步，药品说明书更新相对的滞后，以及儿童相关临床研究的可行性及伦理学因素等的影响，儿童超说明书用药普遍存在且不可避免，尤其是抽动障碍这类复杂的疾病，超说明书用药现象更加普遍。但是，超说明书用药不同于错误用药，其在临床使用中有一定的合理性与必要性[16]。我国目前尚没有明确相关法律来管理超说明书用药行为，表明对其临床合理用药尚存缺陷[17]。为保障患者用药安全及医务人员的合法权益，应参照2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》，对超说明书用药行为进行规范化管理。要求临床医师超说明书用药，必须有丰富的临床经验和足够的文献证据支撑，并提交医院药事管理与药物治疗学委员会评估备案。与此同时，在超说明书用药之前，医师需明确告知患者药品的风险及可能出现的不良反应，并让其签署知情同意书；临床使用过程中，必须有详细的病程记录并跟踪评价其临床疗效。对于缺乏有效证据以及循证医学依据等级过低的超说明书用药，药师应及时进行干预并拒绝调剂，并反馈给临床科室不得开具该药品。
综上所述，儿科门诊在治疗抽动障碍中超说明书用药现象较为普遍，所用药品部分有循证医学证据支持，但也存在缺少高级别证据支持的用药现象。针对目前存在的超说明书用药现象，临床医生应根据患儿实际情况，谨慎开具超说明书药品；药师也应加强自身专业技能提升，认真审核处方及时干预制止无可靠证据支持的超说明书药品处方，以此来共同保障儿童用药安全，提高医院合理用药水平。
Retrospective investigation and analysis of off-label drug use for tic disorder in a tertiary women’s and children’s hospital
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摘要:
目的 分析某三甲妇儿医院抽动障碍超说明书用药现状，以促进临床安全合理用药。 方法 通过医院信息系统，抽取该院2019年7月—2020年8月诊断为抽动障碍的儿科门诊处方，以2020年超说明书用药管理规定为标准，评定处方的超说明书用药情况。 结果 共收集到诊断为抽动障碍的儿科处方1251张，超说明书用药发生率为29.58%；超说明书用药的主要类型为超适应证和超年龄；超说明书用药的主要品种是利培酮片(47.84%)、阿立哌唑片(43.78%)。 结论 该院儿科门诊抽动障碍超说明书用药比较普遍，需对超说明书用药进行规范化管理，保障合理用药。 Abstract:Objective To analyze the current situation of off-label drug use for tic disorder in a tertiary maternity and child hospital, so as to promote clinical safe and rational drug use. Methods Through the hospital information system, the pediatric outpatient prescriptions diagnosed with tic disorder from July 2019 to August 2020 were selected, and the prescriptions of off-label use was evaluated according to the 2020 off-label drug management regulations. Results A total 1251 pediatric prescriptions diagnosed with tic disorder were collected. The incidence of off-label drug use was 29.58%. The main types of off-label were over-indications and over-age. The main varieties of off-label drug use were risperidone tablets (47.84%) and aripiprazole tablets (43.74%). Conclusion The off-label use of drug for tic disorder in pediatric outpatient department of our hospital is relatively common, and it is necessary to standardize the management of off-label drug use to ensure rational drug use. -
Key words:
- tic disorder /
- off-label drug use /
- drug safety
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随着社会经济发展和饮食结构改变，功能性便秘（FC）发生率逐年攀升，并具有顽固性、复发性的特点，无根治特效药[1]，目前临床上对于便秘的干预措施主要包括药物、按摩、膳食调理等，但都存在依从性低、副作用明显、疗效不可靠等弊端[2]，新型抗便秘产品的研发具有迫切需求。黑蒜是一种发酵大蒜，在高温高湿条件下发酵一定时间制得[3]。黑蒜主要化学成分包括多糖、类黑精、蛋白质、多酚、含硫化合物等[4]，研究表明其具有显著的抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗肥胖[5-9]等作用，近年，黑蒜在通便相关的药食同源产品研发领域应用较多，但关于黑蒜抗便秘作用的研究较少，抗便秘功效成分更不明确，相关产品进一步研发与推广缺乏足够的科学依据。且黑蒜用于抗便秘每日需服用20 g以上[10]，易导致依从性差，难以长期坚持等问题。有研究发现大蒜多糖具有一定抗便秘作用[11]，而大蒜在加工成黑蒜的过程中糖类物质含量可增加数倍[12-13]，可合理推测黑蒜多糖可能具有更显著的抗便秘作用，是黑蒜抗便秘作用的物质基础之一，但目前还没有相关的研究。因此，本文建立复方地芬诺酯（CO.D）诱导的小鼠FC模型，探究黑蒜多糖的抗便秘作用，为新型抗便秘产品的研发提供科学依据。
1. 材料与仪器
1.1 实验材料
黑蒜（批号：20231030，上海明可名生物科技有限公司）；乳果糖口服液（规格：667 mg/ml，批号：22110047，北京韩美药品有限公司）；复方地芬诺酯片（2.5 mg/片，批号：210804，仁和堂医药连锁股份有限公司）。
1.2 实验试剂
D-无水葡萄糖（批号：S22J12H137237，源叶生物）；无水乙醇（批号：P2708277，泰坦科技）；生理盐水（批号：230327042，雷根生物）；4%多聚甲醛（批号：HP184401，博光生物）；浓硫酸（批号：
20230420）、 丙酮（批号：20230807 ）、石油醚（批号：20220507 ）均购自国药集团；三氯乙酸（批号：C14990699）、活性炭粉（批号：C14853603）、阿拉伯树胶粉（批号：C15109301）、苯酚（批号：C15031044）均购自麦克林生化；所有水均为超纯水机所制一级水。1.3 实验仪器
鼓风干燥箱DAG-924（满贤经贸）；循环水式多用真空泵SHB-III（明杰仪器）；万分之一天平JA1003（恒平仪器）；电热恒温水浴锅HWS-12（一恒仪器）；高速离心机M18G（创宜生物）；旋转蒸发器RE-52AA（亚荣仪器）；超纯水机Smart-S（和泰仪器）。
1.4 实验动物
SPF级C57雄性小鼠，体重18 ~22 g，许可证号： SCXK（浙）2019-00004，杭州子源实验动物科技有限公司。
2. 方法
2.1 黑蒜多糖的提取
取10 g黑蒜，按下列步骤处理： ①脱脂：剥去外壳，研磨成泥，85%乙醇水溶液（V/V）浸渍，常温静置8 h，抽滤，滤渣用85%乙醇水溶液洗涤2次，置于烘箱60℃挥干至无醇味，充分研磨获得脱脂黑蒜粉。②水提：所得脱脂黑蒜粉用80℃热水浸提1 h，料液比为1∶50，抽滤，滤液减压浓缩至原体积1/2。③脱蛋白：在浓缩液中加入等体积10%三氯乙酸水溶液，充分混匀，4℃静置10 h，离心取上清液。④醇沉：上清液加入无水乙醇，调节乙醇水溶液浓度为80%，充分混匀，4℃静置12 h，离心取沉淀。⑤干燥：挥干有机溶剂，烘箱60℃干燥，去除残留溶剂，得黑蒜多糖干燥粉末。
2.2 多糖含量的测定
采用苯酚-硫酸法[14]测定多糖含量。
2.2.1 葡萄糖标准曲线绘制
精密称取D-无水葡萄糖适量，配置为0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 mg/ml的葡萄糖标准溶液，分别吸取250 μl于离心管中，依次加入6%苯酚溶液150 μl、浓硫酸625 μl，迅速振摇，静置反应30 min，吸取200 μl于96孔板，设置3个复孔，测量490 nm处吸光度。绘制葡萄糖标准曲线，求得回归方程。
2.2.2 样品测定
精密称取适量黑蒜多糖干燥粉末，加入蒸馏水配制成一定浓度的多糖溶液，根据酶标仪检测范围进行稀释。吸取250 μl多糖溶液于96孔板中，按照2.2.1项下方法进行测定，计算样品中多糖的含量，进一步计算黑蒜多糖的得率和纯度。
计算公式：黑蒜多糖得率（%）=
$ \dfrac{W2}{W1}\times 100\text{%} $ 黑蒜多糖纯度（%）=
$ \dfrac{C\times V\times D}{W2}\times 100\text{%} $ 式中：
$ W $ 1为黑蒜质量（g）；$ W $ 2为黑蒜多糖粉末质量；$ C $ 为样品中多糖的质量浓度（mg/ml）；$ V $ 为提取溶剂体积（ml）；$ D $ 为样品稀释倍数。2.3 动物实验给药剂量及配置
乳果糖口服液：乳果糖含量为667 mg/ml，正常成人用药量15 ml/d[15]，换算可得小鼠的用药剂量为4 g/（kg·d）。量取乳果糖口服液6 ml，加蒸馏水14 ml，配置成200 mg/ml的乳果糖口服液。
CO.D混悬液：参考贾红慧等[16]研究结果，选用5 mg/kg剂量CO.D造模，模型稳定、灵敏。取CO.D 4片，研磨成细粉，加蒸馏水20 ml，配置成0.5 mg/ml的 CO.D混悬液，使用前需充分混匀。
黑蒜多糖低、中、高剂量溶液：参考胡淼等[17]研究结果，黑蒜多糖低、中、高剂量组剂量分别选用0.25、0.5、1 g/kg。称取0.5、1、2 g黑蒜多糖干燥粉末，分别加蒸馏水20 ml，配置成25、50、100 mg/ml的黑蒜多糖溶液。
墨汁[18]：阿拉伯树胶于蒸馏水中加热至完全溶解，料液比为1∶8。加入5 g活性炭粉末，混合均匀，重复煮沸3次，冷却后定容至100 ml，使用前需充分混匀。
含药墨汁：取适量受试药，加入墨汁，配制成与上述受试药剂量相同的含药墨汁。
2.4 实验动物分组及给药方法
2.4.1 小鼠小肠墨汁推进实验
小鼠60只，适应性饲养1周，正常饮食饮水。给药前按照体重随机分为空白组、模型组、阳性组、黑蒜多糖低、中、高剂量组，每组10只。
按照0.1 ml/10 g灌胃给药。①给药：空白组和模型组小鼠给予蒸馏水，阳性组和黑蒜多糖组小鼠分别给予乳果糖口服液和黑蒜多糖溶液。1次/d，连续给药1周，观察并记录小鼠体重变化及一般状态。②造模：末次给药后禁食12 h，自由饮水，空白组小鼠灌胃蒸馏水，其余各组小鼠灌胃CO.D溶液。③给药：30 min后空白组、模型组灌胃墨汁，其它组小鼠灌胃相应含药墨汁。25 min后处死，剖取小鼠小肠（幽门至盲肠上端），平铺成直线，测量小肠总长度和墨汁推进距离，避免拉伸小肠，影响实验结果。
计算公式：小肠墨汁推进率（%）=墨汁推进距离（cm）/小肠总长度（cm）×100%
2.4.2 小鼠排便实验
分组、给药剂量及方法同“2.4.1”项下实验方法，给药后，记录每只小鼠首次排出黑便的时间、6 h内排出黑便的数量及重量，并进行粪便含水量测定，同时观察粪便性状。含水量测定方法为：将小鼠新鲜粪便置于提前干燥、称重的容器中，称重，于烘箱中干燥至重量不再变化，计算粪便含水量。
计算公式：粪便含水量（%）=
$ \dfrac{M1-M2}{M1}\times 100\text{%} $ 式中：M1为干燥前粪便质量（g），M2为干燥后粪便质量（g）。
2.5 统计学方法
采用SPSS 24统计软件进行数据分析，以均数±标准差（
$ \bar{X} $ ±S）表示计量资料。两两比较采用LSD-t检验，多组比较采用单因素方差分析，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异显著，P<0.001表示差异极显著。3. 结果与分析
3.1 黑蒜多糖的得率和纯度
精密称量所得黑蒜多糖干燥粉末质量为0.832 g，代入公式计算可得黑蒜多糖的得率为8.32%。以葡萄糖浓度（mg/ml）为横坐标，吸光度为纵坐标，可得回归方程为Y=
2.2829 X+0.0764 ，相关系数r=0.9982 ，线性关系较好，代入回归方程计算可得黑蒜多糖的纯度为58.23%。3.2 黑蒜多糖对小鼠体重的影响
从表1可以看出，与空白组相比，各组小鼠体重均正常增长，无显著性差异，表明黑蒜多糖不会对正常小鼠体重产生影响。实验过程中，各组小鼠饮食正常，状态良好，无腹泻等不良反应，为后续实验提供前提保证。
表 1 黑蒜多糖对小鼠体重的影响组别 小鼠小肠墨汁推进实验 排便实验 初始体重
（m/g）最终体重
（m/g）初始体重
（m/g）最终体重
(m/g)空白组 21.28±1.15 22.23±1.19 21.80±1.02 22.90±0.61 模型组 21.20±1.36 22.24±1.22 21.58±1.00 22.64±0.84 阳性组 21.17±1.18 22.31±1.28 21.42±1.01 22.81±0.91 黑蒜多糖
低剂量组21.44±1.32 22.38±1.54 21.98±1.20 23.02±1.20 黑蒜多糖
中剂量组21.06±1.13 22.16±0.77 21.59±1.10 22.38±1.08 黑蒜多糖
高剂量组21.42±1.15 22.54±1.26 21.79±1.29 22.85±0.98 3.3 黑蒜多糖对小鼠小肠墨汁推进的影响
从表2可以看出，与空白组相比，模型组墨汁推进率极显著减小，表明本实验小鼠FC模型造模成功。与模型组相比，黑蒜多糖组小鼠墨汁推进率均显著增大，分别增大了24.75%、56.95%、95.25%，表明黑蒜多糖对FC模型小鼠小肠运动具有促进作用，且成剂量依赖性。
表 2 黑蒜多糖对小鼠小肠墨汁推进的影响组别 碳末推进距离
（l/cm）小肠总长度
（l/cm）墨汁推进率
（%）空白组 28.86±3.25 34.87±1.60 82.90±9.97 模型组 9.60±0.73*** 34.09±2.31 29.50±1.35*** 阳性组 26.94±3.55### 34.15±1.60 79.00±9.92### 黑蒜多糖
低剂量组12.58±1.15### 34.35±1.67 36.80±4.42# 黑蒜多糖
中剂量组16.01±2.06### 34.48±3.18 46.30±4.19### 黑蒜多糖
高剂量组19.95±1.60### 34.66±1.96 57.60±4.06### 注：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与空白组比较；#P<0.05，##P<0.01， ###P<0.001，与模型组比较。 3.4 黑蒜多糖对小鼠排便的影响
从表3可看出，与空白组相比，模型组小鼠首次排出黑便时间极显著延长，6 h排便粒数显著减少，6 h排便重量极显著减少，粪便含水量极显著降低，粪便呈球形或短椭圆形，部分串联，质地干硬，颜色普遍偏黑，表明本实验小鼠FC模型造模成功。与模型组相比，黑蒜多糖组小鼠首次排出黑便时间均极显著缩短，分别缩短了42.55%、44.99%、45.81%；6 h排便重量显著增加，分别增加了68.42%、78.95%、78.95%；粪便含水量极显著增大，分别增大了29.96%、32.78%和35.82%，粪便呈长椭圆形，质地较软，颜色为深棕色，无腹泻现象；除黑蒜多糖低剂量组外，中、高剂量组小鼠6 h排便粒数有统计学差异，分别增加了31.45%和32.52%。表明黑蒜多糖可能通过增大FC模型小鼠粪便含水量发挥促排便作用，各剂量组间效果差异不明显。
表 3 黑蒜多糖对小鼠排便及粪便含水量的影响组别 首黑便时间
（t/min）6 h排便数
（粒）6 h排便湿重
（m/g）6 h排便干重
（m/g）含水量
（%）空白组 111.50±8.98 16.50±3.51 0.46±0.10 0.22±0.04 52.16±2.53 模型组 241.50±19.54*** 11.13±2.75** 0.19±0.02*** 0.13±0.01*** 32.58±2.35*** 阳性组 121.50±110.81### 15.13±4.09# 0.41±0.12### 0.20±0.06## 50.06±1.83### 黑蒜多糖低剂量组 138.75±10.79### 13.75±2.71 0.32±0.08## 0.19±0.42# 42.34±2.27### 黑蒜多糖中剂量组 132.88±8.34### 14.63±3.66# 0.34±0.10## 0.19±0.05## 43.26±2.68### 黑蒜多糖高剂量组 130.88±9.09### 14.75±3.73# 0.34±0.12## 0.19±0.05## 44.25±6.72### 注：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与空白组比较；#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001，与模型组比较。 4. 讨论
CO.D是一种止泻药，可通过抑制肠道平滑肌上的肠黏膜感受器抑制肠道运动，减慢排便进程，减少排便次数，同时肠内容物与肠粘膜接触时间延长，可促进肠内容物水分的重吸收，降低粪便含水量，是常用的FC小鼠模型造模药[19]。因此，本研究建立CO.D诱导的小鼠FC模型，探究黑蒜多糖的抗便秘作用。实验结果表明，黑蒜多糖可显著促进CO.D诱导的FC模型小鼠小肠蠕动，缩短排便时间，增加粪便含水量，从而发挥抗便秘作用。有研究显示成人每日服用约2 g黑蒜多糖便可达到较好疗效，用量仅为黑蒜的1/10[10]。给药期间小鼠状态良好、体重正常，未产生腹泻等副作用。因此，黑蒜多糖用于FC治疗可有效规避依从性差、副作用明显、疗效不可靠等弊端，前景广阔。此外，有相关研究发现，采用CO.D 10 mg/kg和15 mg/kg灌胃造模（大鼠）都存在停药后恢复的情况[20]，提示我们使用CO.D进行慢性便秘造模，在造模成功后的治疗给药阶段也需要持续用药，以维持药效。目前该便秘模型的建立没有统一标准，后续可对造模时间、造模剂量进行优化，为更深入的黑蒜多糖抗便秘机制研究提供基础。
FC是典型的胃肠动力障碍性疾病，现代研究普遍认为，其发病机制主要与卡哈尔间质细胞（ICCs）数量、功能以及分布异常、肠神经递质水平异常、水通道蛋白表达异常、氧化应激指标失衡、肠道菌群紊乱等有关[21-22]。大蒜多糖主要为果聚糖，占干重的65%，在发酵生成黑蒜的过程中，果聚糖因高温作用大量降解为低聚果糖（FOS）、果糖等小分子糖[23]。FOS在国际营养学界被称作“具有优良难消化性的水溶性膳食纤维”，还是典型的“超强双歧因子”。因其无法被肠道吸收，可被双歧杆菌等益生菌分解利用，短时间内促进双歧杆菌增殖10~100倍，分解生成的有机酸，可有效调节肠道pH，刺激肠道蠕动，促进排便[24]。双歧杆菌还可抑制有害肠道病菌生长、抵抗病原菌感染、产生维生素并促进矿物质吸收以维持肠道健康，有研究表明人体双歧杆菌含量随年龄增长逐渐减少，是老年人易发生便秘的主要原因[25]。因此，需要进一步明确黑蒜多糖的单糖组成、相对分子质量以及结构，为后续抗便秘机制研究提供依据。此外，便秘成因复杂，可结合具体的证型如脾虚、血虚、阳虚、津亏等便秘模型进一步探究黑蒜多糖抗便秘作用的有效性。
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表 1 抽动障碍超说明书药品
名称 规格 适应证 超说明书用药 类型 处方数(张) 利培酮片 1 mg 急慢性精神分裂症 超适应证 177 阿立哌唑片 10 mg 各种精神分裂症 超适应证 162 氯硝西泮片 0.5 mg 控制各种癫痫 超适应证 2 托吡酯片 25 mg 初诊为癫痫的单药治疗 超适应证 1 盐酸硫必利片 超年龄 
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表 2 不同年龄段患儿超说明书用药发生率
年龄段 处方总数(张) 超说明书用药 P值 处方数(张) 发生率(%) 婴幼儿 2 0 0 0.21 学龄前儿童 20 4 20.00 学龄期儿童 944 313 33.15 青少年期 285 55 19.29 合计 1251 370 29.58
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表 3 超说明书用药依据
药品名称 用药依据 证据等级 有效性等级 推荐等级 利培酮片 美国 AACAP 实践参数:儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版) A Ⅰ Ⅰ 阿立哌唑片 欧洲 ESCAP 抽动秽语综合症和其他障碍临床指南(2011 版) A Ⅰ Ⅰ 氯硝西泮片 美国 AACAP 实践参数:儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版) A Ⅱa Ⅱa 盐酸硫必利片 无有关 7 岁以下儿童的有效证据 D Ⅱb Ⅲ 托吡酯片 Dooley JM.儿童抽动障碍 B Ⅱb Ⅱb
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