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类风湿关节炎（RA）以对称性多关节滑膜炎为主要临床表现，具有异质性、系统性，呈慢性、进行性、侵袭性，如无恰当治疗，则病情逐渐加重而形成永久性骨质破坏并最终出现残疾，甚至累及脏器和神经系统而危及生命。通过早诊断、早治疗，阻止关节炎症病变发展成不可逆的骨破坏至关重要。目前常用的治疗RA药物如非甾体抗炎药、糖皮质激素、改善病情的抗风湿药、免疫抑制剂及生物制剂等，可在较短的时间改善患者的临床症状，但长期使用存在不良反应增多、费用较高、单一靶向作用疗效受限等问题，因此寻找有效、低毒、价廉及适合长期服用的RA药物，成为研究热点。
RA属于中医学“历节风”、“顽痹”、“骨痹”、“鹤膝风”等范畴。《素问•痹论》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹”，治疗以祛风散寒除湿，通络止痛为主。青风藤为防己科植物青藤Sinomenium acutum（Thunb.）Rehd. et Wils.和毛青藤Sinomenium acutum（Thunb.）Rehd. et Wils. var. cinereum Rehd. et Wils.的干燥藤茎（《中国药典》2020年版)，其性味苦、辛、平，归肝、脾经，能有效祛风除湿，通络止痛。《本草汇言》载“青风藤，散风寒湿痹之药，能舒筋活血，正骨利髓。”《本草纲目》认为有“治风湿流注，历节鹤膝”之功。现代研究显示以青风藤为主要药物的汤剂，可有效延缓疾病发展，改善患者临床症状[1-2]；青风藤的有效成分青藤碱也具有较好的抗炎镇痛和抑制自身抗体产生的作用，在治疗RA方面，具有较好的临床疗效和较低的副作用[3]。本文旨在通过对青风藤进行网络药理学分析，以期探索其物质基础及可能的作用机制，为进一步研究青风藤治疗RA提供理论依据。
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中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP）是国内相对完善的中药成分靶点数据库，收录了中药502味，相关靶点3 339个，同时对每个成分的药动学参数进行了详细的描述。通过TCMSP获取青风藤的化学成分。再根据化合物口服生物利用度（OB）与类药性指数（DL）筛选活性成分，其中OB阈值设为OB≥30%，DL阈值设为DL≥0.18[4-5]。下载活性成分的结构，将活性成分的结构保存为mol2格式。
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DRAR-CPI（https://cpi.bio-x.cn/drar/）是基于DOCK分子对接程序开发的反向分子对接服务器，可对接药物分子和蛋白的三维结构和特征，并通过蛋白-配体相互作用能的亲和性以函数打分并排序。对接分数（Z-score）代表药物分子与蛋白的相互作用强度。服务器研发者认为，Z-score <−1的蛋白质是良好的潜在靶点。通过DRAR-CPI服务器筛选出青风藤有效成分的蛋白靶点后，利用UniProt数据库对靶点处理，得到标准名称，获取基因靶点。
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通过对Geencards数据库、OMIM数据库进行检索，得到RA的相关靶点。
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为明确青风藤与RA潜在靶点间的相互作用，利用Venn在线软件将药物与疾病靶点取交集，通过Venn图的形式展现药物靶点与疾病靶点间存在的交集靶点，运用Cytoscape软件进行可视化分析。
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将筛选得到的药物-疾病共同靶点上传至String在线平台数据库，构建蛋白质相互作用网络模型，获得PPI网络。
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利用clusterProfiler程序包（3.6版）对药物-疾病共同靶点进行GO分析和KEGG通路分析，设定阈值P<0.05，并按照涉及的靶点数目多少进行排序，筛选GO富集分析中分子功能、细胞组成和生物过程的前10个条目以及KEGG富集的前10个信号通路，进一步筛选与RA相关的信号通路，探讨青风藤抗RA的生物学过程及信号通路。
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从TCMSP共获得青风藤16个化学成分，以OB>30%，DL>0.18为筛选条件，共筛选出有效活性成分6个（表1）。
表 1 青风藤有效成分
成分代码 化合物名称 OB (%) DL MOL000358 β-谷固醇（beta-sitosterol） 36.91 0.75 MOL000621 拉兹马宁碱（16-epi-Isositsirikine） 49.52 0.59 MOL000627 千金藤啶碱（stepholidine） 33.11 0.54 MOL000625 青藤碱（sinomenine） 46.09 0.53 MOL000623 乌心石环氧内酯（michelenolide） 47.54 0.25 MOL000622 甘露聚糖（magnograndiolide） 63.71 0.19 -
登陆DRAR-CPI服务器并上传青风藤有效活性成分结构的mol2格式文件，筛选Z-score <−1的蛋白靶点的PDB ID导入Uniprot数据库，获取6个有效活性成分的潜在基因靶点合计383个。其中，存在多个有效成分对应同一基因靶点的情况，经去重处理后，共获得青风藤潜在基因靶点176个。
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通过Geencards数据库得到RA相关靶点4329个，通过筛选设置relevance score≥15，最终获得305个相关靶点，OMIM数据库得到与RA相关靶点13个，筛重后获得疾病相关靶点305个。
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利用Venn 2.1软件将“青风藤”活性成分对应的176个靶点与RA对应的305个靶点进行交集，获得15个共有靶点（图1）。将15个共有靶点导入Cytoscape 3.7.2软件，构建“青风藤-化合物-靶点-RA”的网络图并进行可视化分析（图1）。该网络包含了23个节点，100条边，其中，三角形代表药物；燕尾形代表疾病；菱形代表活性成分；椭圆形代表靶点；连接化合物与靶点的边表示它们之间有作用关系。依据网络拓扑学性质可知，靶点度值(degree)是拓扑结构中的重要参数，其表示网络中和节点相连的路线的条数，度值高的节点很可能在整个网络中起到桥梁作用，有较多节点的化合物或药物靶点在整个网络中可能起到关键的作用。本研究筛选度值较大的节点进行分析，排名前3位的化合物分别为青藤碱（sinomenine）、拉兹马宁碱（16-epi-isositsirikine）及乌心石环氧内酯（michelenolide），其分别能与8、6及6个靶点蛋白发生作用。从靶点的角度看，排名前4位的是IL-10、B2M、NR3C1及S100A9，分别能与4、4、3及3个化合物发生相互作用，体现了中药多靶点的特性。
图 1 “青风藤-化合物-靶点-RA”可视化网络图
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将Venn图获得的15个药物-疾病共同靶点上传至String在线数据库平台得到PPI网络（图2），同时得到网络中相关节点的度值。在此网络中包含节点15个，边55条，度值均值7.33。根据“度值>均值”筛选出关键靶点7个，包括：IL-10、IL-4、INS、MAPK8、ELANE、MAPK1、MAPK14。度值最高的是IL-10，为14；其次为IL-4，度值为13；INS度值为12。度值大的靶点提示在网络调控中起着关键作用，度值大的靶点很可能是青风藤治疗RA的关键靶点。
图 2 靶蛋白PPI网络图
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GO是Gene Ontology的简称，主要包括生物过程（BP）、细胞组成（CC）及分子功能（MF）3个部分。本研究GO功能富集分析显示500个生物过程（BP）、18个细胞组成（CC）、28个分子功能（MF），分别对BP、CC及MF前10个条目进行可视化分析，得到图3，其中纵坐标表示富集条目，横坐标表示富集个数。图4显示共同作用靶点在BP中，主要富集条目为对细菌起源分子的反应、细胞对生物刺激的反应，调节DNA结合转录因子活性、积极调节细胞因子的产生、调节炎症反应，以及对中性粒细胞活化的调节、对脂多糖的反应等；共同作用靶点在CC中主要富集条目为分泌颗粒内腔、细胞质囊泡腔、内体腔、液泡腔等；共同作用靶点在MF中主要富集条目为MAP激酶活性、Toll样受体结合、细胞因子受体结合、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性、磷酸酶结合、细胞因子活性等。
图 3 靶点的GO分析（含BP、CC及MF）柱状图
图 4 靶点KEGG通路富集分析图
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KEGG通路富集分析显示77条通路，对前10条通路进行可视化分析，得到图4，其中纵坐标表示富集通路的名称，横坐标表示富集基因个数。前10条通路显示，靶点主要富集于FcεRI信号通路、百日咳、利什曼病、结核、IL-17信号通路、恰加斯病（美国锥虫病）、C型凝集素受体信号通路、T细胞受体信号通路、弓形虫病、FoxO信号通路等，多为感染、炎症和免疫相关通路。其中涉及到的靶点基因，出现频次较高的是MAPK1、MAPK14、MAPK8、IL-10及IL-4。
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痹病，是人体正气不足或脏腑功能失调，风寒湿热等邪为患，痰浊瘀血滞留，引起经脉气血不通，出现肢体关节疼痛肿胀及活动不利等为特征的疾病。中药青风藤功能祛风除湿，通络止痛，在痹病治疗中应用较多，疗效可靠。由于中药是一个多成分多靶标并且可以调节机体内多个生物学途径的复杂混合物系统，中药中的化学成分可以作用于机体内多个靶标从而发挥协同作用来治疗疾病，给中药作用机制的研究带来了一定的挑战。近年来，网络药理学发展十分迅速，已成为在药理学研究中一个很有价值的工具，现今也逐渐应用到中医药研究领域，对单位中药及中药复方中活性药物成分的预测和分析、阐述复方的分子作用机制有重要意义[6-9]。
本研究通过TCMSP筛选青风藤有效活性成分6个，分别是β-谷固醇、拉兹马宁碱、千金藤啶碱、青藤碱、乌心石环氧内酯、甘露聚糖。通过DRAR-CPI服务器筛选出青风藤靶点176个。使用GeenCards及OMIM数据库得到与RA相关靶点305个。药物靶点与疾病靶点进行Venn图绘制，获得共同相关的15个靶点。将这15个共同靶点上传至String在线数据库平台得到PPI网络，根据“度值>均值”筛选出关键靶点7个，包括：IL-10、IL-4、INS、MAPK8、ELANE、MAPK1、MAPK14。GO功能富集分析显示500个BP、18个CC、28个MF。KEGG通路富集分析显示77条通路，排名前10的信号通路集中在感染、炎症和免疫等相关通路。
已有的研究提示，β-谷甾醇是植物甾醇的重要组成成分，具有抗炎、调节人体甾体激素、抗氧化及抗肿瘤等作用[10]。Kripa等研究发现，含有β-谷甾醇的白术醇提物可明显降低佐剂型关节炎大鼠血清和组织中的TNF-α、C-反应蛋白和IL-2的含量，证明含有β-谷甾醇的白术具有显著的抗炎作用[11]。拉兹马宁碱可调节COX-2表达[12]。千金藤啶碱不仅具有镇痛及对多巴胺D1激动、D2拮抗、D3拮抗等多重作用，对心脏也具有较强的生物活性[13]。青藤碱具有免疫抑制、抗炎、镇痛、抗心律失常、降血压等多种药理作用，已经被证明在治疗多种疾病中有药理学活性[12]。
本研究中药物与疾病共同的15个靶点，主要参与对细菌起源分子的反应、细胞对生物刺激的反应、调节DNA结合转录因子活性、调节细胞因子的产生、调节炎症反应、对中性粒细胞活化的调节、对脂多糖的反应等生物学过程。主要参与FcεRI信号通路、百日咳、利什曼病、结核、IL-17信号通路、恰加斯病（美国锥虫病）、C型凝集素受体信号通路、T细胞受体信号通路、弓形虫病、FoxO信号通路等感染、炎症和免疫相关通路。这些通路中涉及次数较多的靶基因依次为MAPK1、MAPK14、MAPK8、IL-10及IL-4。总之，提示青风藤具有多成分、多靶点、多通路、多途径的作用特点，通过不同靶点和通路发挥药效以治疗RA。
RA特征性的病理改变包括关节滑膜组织炎性细胞浸润、血管翳形成及对关节骨和软骨以及周围组织造成破坏与侵蚀，在免疫介导的RA的炎症、增生和骨破坏三大病理过程中，MAPK都起着重要的调节作用。IL-10、IL-4作为抑炎和抗炎因子，参与了RA的炎症过程，高水平的细胞因子不断刺激T细胞、破骨细胞、滑膜细胞，导致细胞内的蛋白激酶异常激活和过度的信号传导，从而调控相关基因的过量表达。研究表明，对胶原诱导的关节炎大鼠给予MAPK信号转导通路抑制剂后，在抑制滑膜炎症、骨质破坏和关节软骨的破坏方面，与未给信号通路抑制剂组相比有显著性差异[14]。以MAPK信号通路作为治疗靶点，然后针对其信号传递中的各个阶段抑制其活化，已经成为治疗RA的一个热点。研究显示，用青藤碱与针刺联合治疗大鼠胶原性关节炎，关节炎评分降低，症状好转。同时，核因子κB和磷酸化的p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）蛋白表达被抑制，提示可能通过核因子κB和MAPK信号通路发挥作用[15]。
本研究通过中药活性成分的筛选、靶点预测、网络构建与分析，从“药物-化合物-靶点-疾病”的关联性对青风藤治疗RA的相关作用机制进行分析，找出了关键靶点和通路，MAPK信号通路也可作为后续研究的参考。为中药青风藤治疗RA的临床和实验研究提供了部分依据和理论支持。同时，本研究尚存在一些局限性，如数据库中数据可能不完全，获取小分子化合物及作用靶标数量有限，不能完全揭示中药药理作用；依托网络构建的数据来源中存在对某些研究热点倾向性，可能对本研究结果产生影响，但仍需进一步做验证实验，以准确揭示中药抗RA有效成分及作用机制。
Mechanism of Sinomenii caulis in the treatment of rheumatoid arthritis based on network pharmacology
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摘要:
目的 应用网络药理学研究方法，探讨青风藤治疗类风湿关节炎（RA）的可能作用机制。 方法 使用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）筛选青风藤的化学成分，并依据TCMSP数据库的口服生物利用度（OB）和类药性指数（DL）筛选出主要有效活性成分。借助DRAR-CPI分子对接服务器得到有效活性成分的潜在作用靶点。通过Genecards、OMIM数据库筛选出RA的靶点，利用Venn软件获取药物与疾病的共同靶点，运用Cytoscape软件构建“化合物-靶点-疾病”网络图。使用String数据库绘制靶蛋白相互作用（PPI）网络，利用clusterProfiler程序包对有效作用靶点进行GO功能、KEGG通路富集分析。 结果 该研究共筛选出青风藤有效活性成分6个，作用靶点176个；RA靶点305个；青风藤治疗RA的靶点15个。GO功能富集分析显示500个生物过程（BP）、18个细胞组成（CC）、28个分子功能（MF）。KEGG通路富集分析显示77条通路。 结论 该研究初步揭示了青风藤中以青藤碱为主的6种有效活性成分发挥了抗RA的作用，治疗的关键靶点与IL-10、IL-4、INS、MAPK8、ELANE、MAPK1、MAPK14有关，涉及的生物学过程及信号通路主要与感染、炎症及免疫相关，为进一步的分子生物学实验研究奠定了基础。 Abstract:Objective To explore the molecular targets and associated potential pathways of Sinomenii caulis in the treatment of rheumatoid arthritis (RA) based on network pharmacology. Methods The constituents of Sinomenii caulis were searched by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP). The potential active ingredients were screened based on oral bioavailability (OB) and drug like index (DL) in TCMSP database. The potential targets of active ingrediens were explored based on DRAR-CPI docking server. RA related gene targets were retrieved through GeneCards and OMIM database. Venn online software was used to obtain the common target of drugs and diseases. The "herbs-compound-target-disease" network diagram was constructed by using Cytoscape software. String database was used to draw the protein interaction (PPI) network. Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway analysis of the intersection network were conducted by Bioconductor Database. Results 6 active ingredients and 176 targets were identified. 305 target genes directly related to RA were obtained from the GeneCards and OMIM databases. 15 genes were obtained from the intersection of component-target and disease-target. The GO function analysis found 500 items on biological process (BP), 18 items on cellular component (CC), and 28 items on molecular function (MF). KEGG pathway enrichment analysis revealed 77 pathways. Conclusion This study identified six active ingredients from Sinomenii caulis and revealed the key targets of the anti-RA treatment with Sinomenii caulis being IL10、IL4、INS、MAPK8、ELANE、MAPK1 and MAPK14. The important biological processes and signaling pathways including infection, inflammation and immunity were explored. It has laid the foundation for further molecular biology experiments. -
Key words:
- Sinomenii caulis /
- rheumatoid arthritis /
- network pharmacology /
- signaling pathways
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全球与中国患病前十的疾病中，慢性非传染性疾病有7种[1]。对比2019年以前全球和中国药品消耗总金额，全球排在前十的药品都是抗肿瘤、抗风湿、哮喘、降糖、降脂等与慢性疾病相匹配的治疗药物，而我国大多是中成药及抗菌药，近几年由于国家重点监控药品政策及疫情的影响，抗肿瘤和免疫机能调节药等也相继进入前十[2]。从近5年中国国家统计局发布的年度卫生费用情况可以看到，政府卫生支出逐年增长，个人卫生支出的费用也在逐年增长[3]。2021年国家医保局对29个省份的68家定点医疗机构检查中发现，由于过度诊疗、过度检查、超量开药、重复开药等不合理用药情况涉嫌违规金额
8531 万元，占涉嫌违法违规总金额的17%，不合理用药形式严峻[4]。医保基金面临的支付压力越来越大，加重了社会和个人负担。疾病诊断相关分组（DRGs）由美国起源并逐渐发展成熟，近些年世界各国纷纷引进疾病分组理念并进行深入研究，DRGs不但能促进成本管理降低医疗费用增加，在控制住院天数、促进医院间费用平衡、提升医疗服务水平等方面也发挥重要作用[5]。为了进一步提高合理用药管理水平，促进医院药学学科发展，本院药师借助DRGs相关评价指标，依托信息化平台，建立了基于事前拦截、事中干预、事后评估的闭环管理流程，通过制定标准化管理模式来规范临床用药合理使用。
1. DRGs在合理用药中的作用
伴随DRGs改革和推进医院精细化管理，需要在保障医疗质量安全的同时加强成本管控，提升运行效率。药物治疗是医疗成本中重要组成部分，建立合理的用药体系，制定药学临床路径，实现临床用药精细化管理，优化药品目录，是提升医疗质量，控制不合理药品费用，保障患者健康权益，实现医院精细化管理的重要措施。
1.1 药事精细化管理
临床药师通过事前审核和事中干预，结合DRGs的精细化管理，可以给医师提供更合理的用药策略。在时间效率方面，已有部分研究显示结合DRGs指标的药师干预建议可以有效缩短平均住院日，降低次均住院费用，提高病床的周转率[6]。在费用效率方面，随着药品带量采购及医保目录动态调整，通过DRGs政策宣讲和药学科普等措施，患者医疗费用结构可以得到有效的优化[7]。
1.2 制定药学临床路径
确保临床药品使用安全、有效、经济、适宜，是药师应尽的职责。临床路径是规范诊疗行为，提高医疗质量，保障医疗安全的重要管理工具[8]。制定针对DRGs的药学临床路径，不但有助于促进合理用药、提高医院药事管理水平，同时还可以在保证患者疗效的同时降低药品费用，提高患者满意度，减少医疗资源的浪费[9-10]。
2. DRGs下的合理用药管理实践探索
本院自2007年组建首批临床药师团队以来，致力于完善院内合理用药工作，住院药占比持续下降，至今已降至16%左右。从2017年《国务院办公厅关于进一步深化基本医疗保险支付方式改革的指导意见》发布开始[11]，本院在合理用药工作中逐渐引入DRGs评价方式，并以此指导各项工作，最终形成了一套基于DRGs的合理用药管理体系，现就本院合理用药管理实践做一些经验探讨。
2.1 事前拦截——建立药品引进全流程去行政审议机制
本院药品品种的引进是通过去行政审议的事前拦截方式，具体而言：首先，由临床科室书面提出药品引进申请，申请需由科室临床治疗小组三人以上签字；随后，临床药师结合临床药物治疗与本院实际情况，经充分调研与分析，提出初筛意见，由药事管理办公室会议投票进行初筛；其次，办公室会结果提交到药物治疗专家小组会议，小组会根据临床用药实际，结合办公室意见，形成初审；最终，提交药事会最终表决审议。
本院药事管理与药物治疗学委员会下共设8个药物治疗专家组：抗菌药物专家小组、神经类药物专家小组、心血管药物专家小组、消化营养药专家小组、抗肿瘤免疫专家小组、中药类药物专家小组、内科系统专家小组和外科系统专家小组。专家小组成员由相近专业科室的临床专家和药学专家组成。针对药事会热点问题，特别是药品引进中的问题，可充分发挥专家组的职能作用，药品引进“去行政化”。
整个药品引进流程中，药学部门负责人及机关科室人员全部不参与投票，药品引进标准严格遵循6个引进原则：①限额原则：控制医院基本用药目录总品规数不超过
1500 种。如果科室基药占比未达标，则只能引进基药。②类别原则：药品目录中非基药数量不能超过基药数量。对于国家或军队重点监控药品以及不符合DRGs收费改革要求中以最低的价格达到最好治疗效果的一类药品如中成药和中药注射剂类药品，原则上不引进，且总品规数严格控制在5%以下。③优先原则：集采药品无条件引进，国家基本药物优先，国谈药品相对优先。④政策原则：执行省标，执行“一品双规”原则，严格执行两目录，即医保目录和军队伤病员合理用药目录。⑤品种选择原则：引进的品种在治疗上必须无替代，或在同类品种中有优势，或者用于科室新技术新业务使用。⑥价格取低原则：同质量层次，价格取低；不同质量层次，原研和非原研品规价差应超过30%。2.2 事中干预——建立药事办公室基于DRGs的合理用药监管机制
本院合理用药监管是通过药事办公室每周反馈及警示的事中干预方式，具体而言：开会前，首先由信息药师分别调取近3个月及近1年的药品消耗数据，包括近一季度各科室的DRGs指标情况、近1年门诊和住院药品消耗金额排名前50药品情况等，分别转交给门诊和住院的临床药师。随后，临床药师从数据中筛选异常药品，主要是针对医院药品消耗排名靠前、异军突起、与DRGs指标变化相关的重点药品，包括医保超限用药等，进一步进行点评分析。分析中发现不合理用药现象，随时向医生反馈沟通。最终，每周汇总药品不合理使用情况提交药事办公室会议。开会时，药事办公室会议根据前期调研沟通情况对医生及药品厂商进行警示，第一次发现不合理情况给予警告，第二次发现则在1周内限制药品使用。开会后，药事办公室会议决议内容会在院内网公示。监管流程如图1。
药事办公室会负责解决药事会闭会期间药品日常监管以及药事会决议落实等相关的一切事宜，每周固定时间召开。通过对医生的反馈，可以及时让临床医生了解到当前用药问题，以及监管重点，通过对厂商代表的警示可以让他们了解本院合理用药监管规则，形成合力，共同促进医院合理用药。
例如，尼可地尔作为冠脉微血管疾病的主要首选药物，本院有注射用尼可地尔和尼可地尔片两个品规，而注射用尼可地尔在科室药品消耗排名中异常靠前，该药与尼可地尔片剂相比经济性较差，因此建议应依据患者病情轻重选择合适剂型。信息药师首先根据DRGs数据变化，把问题定位到冠脉疾病相关诊断用药，根据该诊断相关的治疗药品使用量排名情况，发现尼可地尔的使用可能存在异常，临床药师进一步用自主研发的曲线分析软件调取数据进行分析，确认发现注射用尼可地尔消耗存在异常增高现象，通过对相关医嘱进行分析发现不合理用药问题，最终结果提交药事办公室审议，药事办公室会对医生、厂商进行警示或限制使用，警示后药品用量明显下降。图2显示了在2024年7月15日至8月11日期间的一次异常增长及干预情况。
2.3 事后评估——建立主动合理用药数据晾晒机制
主动合理用药数据晾晒目的是把临床不合理用药问题跟科室充分沟通，与临床医生达成共识，以便形成合理用药文化，共同提高医院用药水平。实施过程包括数据横向对比挖掘、药事沟通材料反馈、阶段汇报宣讲三部分。一是对各科室DRGs指标数据进行横向对比，结合日常监管中发现的问题，挖掘科室在药品使用方面的问题与短板；二是针对问题提出改进措施建议，形成合理用药分析材料，与临床科室主任沟通，同时临床科室主任填写反馈意见表；三是根据问题的严重程度和广泛性，派出临床药师或药剂科高级职称药师深入科室一线进行宣讲授课。通过建立主动合理用药数据晾晒机制，主动与科室主任进行沟通，针对临床科室改进过程中的痛点问题积极做好药学参谋，临床科室对药剂科合理用药工作的认同度有很大提升。最终查房材料作为临床经验在院周会进行通报分享。
例如，2021年我院心外科病例组合指数（CMI）为10.1，结合DRGs数据分析提示，科室的主要治疗疾病如冠状动脉手术、心脏瓣膜手术、先天性心脏病复杂手术及大血管手术，治疗时间短，药品消耗相对较低，说明科室疾病治疗难度高、病情复杂，体现了领先的治疗水平。但是也有少部分病情危重的患者或术后感染并发症的患者，住院时间长，药品使用费用及整体费用相对较高。针对该情况，一方面，药师对使用量大、费用高，存在不合理用药问题的重点药物、重点医生进行分析，写入查房材料，排名晾晒。另一方面，药师对心外科提出了白蛋白与人工胶体交替补充血容量，使用丙泊酚中长链脂肪乳替代丙泊酚乳状注射液等用药改进建议，取得了良好的效果，费用消耗有明显下降。
3. 效果评价
3.1 DRGs指标持续改善
在基于DRGs的合理用药监管体系的管理下，本院CMI、药品消耗指数、药占比等合理用药指标均持续改善。沈阳市医保局反馈给我院的数据中，本院CMI值呈持续上升态势，但药品消耗指数、单日单床药费、药占比等指数均在下降（表1）。说明本院救治疾病的难度和高难度救治患者的比例在地区上处于领先水平，但是医疗费用消耗却低于平均水平。进一步调取全部住院患者指标，其中平均住院天数由2018年的9.83 d降至2023年的7.74 d，住院均次药费由2018年的
5 204.69 元降至2023年的3 556.50 元，总体医疗效率有很大提升。表 1 部分DRGs指标情况年份 药品消耗
指数同比 CMI值 同比 单日单床
药费（元）环比 药占比
（%）环比 2018 1.01 −0.65 1.92 +0.19 440 +20 15.34 −4.05 2019 1.02 +0.01 2.07 +0.15 457 +17 15.28 −0.06 2020 0.95 −0.07 2.17 +0.10 407 −50 15.01 −0.27 2021 0.95 0 2.17 0 429 +22 16.01 +1.00 2022 0.96 +0.01 2.28 +0.11 443 +14 15.40 −0.61 2023 0.86 −0.10 2.49 +0.21 366 −77 12.61 −2.79 3.2 辅助用药排名下降
参照卫健委2019年发布的重点监控药品目录，本院医保局2021年反馈的重点科室辅助用药药费排名居中，除肿瘤内科由于患者量大幅增加，总辅助药金额有一定上升外，次均费用及辅助药占比都同比大幅下降，用药率排名靠后，同比2020年下降幅度较大，说明合理用药趋势较好（表2）。
表 2 2021年本院重点科室辅助用药使用情况及同级别医院排名科系 同级别专科数 总辅助药费（万元） 次均辅助药费（万元） 辅助药费比重 辅助药用药率 排名 药费 同比（%） 排名 药费 同比（%） 排名 比重 同比（%） 排名 用药率 同比（%） 神经内科 30 17 178 −66 22 1138 −43 27 17% −4 23 46% −32 循环内科 29 13 97 −55 9 1270 −36 5 28% 2 17 45% −11 肿瘤内科 24 19 22 19 19 683 −32 24 1% −2 24 10% −16 骨科 21 13 37 −48 13 1206 −19 21 7% −3 17 23% −11 4. 总结
DRGs支付方式改革的目标是实现医保管理服务水平科学化、精细化、信息化。支付方式改革也迫使合理用药考核替代药占比考核。为此，本院以DRGs指标为合理用药导向，以DRGs数据分析作为发掘不合理用药问题的基础，结合药品引进去行政化，日常合理用药监管，主动数据晾晒等方式，建立合理用药管理体系，促进医院用药水平提升。
控制药品费用是合理用药的方向之一，也是DRGs支付方式改革的目标，药品引进的去行政化，可以最大限度的保证医院药品目录内的药品都是临床必需，设立的引进原则可以从源头上过滤掉不符合经济性的药品。日常合理用药监管从DRGs数据挖掘作为起点，能精准定位到不合理用药现象，进而充分利用药事管理办公室的职能作用，推动药事监管的落实。一方面通过内部限制使用，限制不合理用药情况。另一方面通过对药企的警示，促进药企逐步从重销量到重规范的转变。主动合理用药数据晾晒以DRGs指标作为准绳，更能让临床科室认可药师的工作，促进临床科室医生逐步从经验用药到精准用药的转变，让医院内部形成良好的合理用药文化。
合理用药管理的构建是个系统工程，除了需要逐步完善的药事管理制度流程、信息手段的利用加持和日益成长的药师团队，同时还需要一个高质量的评价指标体系来体现医院的合理用药水平。DRGs指标能够贴近临床实际情况，并能够从医疗服务能力、服务效率与安全等多个角度反应科室综合水平。合理利用DRGs支付工具，对医院合理用药水平提高有很大促进。在目前国家不断推进医保改革的大环境下，作为药师需要在保证用药安全的前提下积极结合医院内部力量，运用好DRGs支付工具，真正给患者提供获益，实现合理用药健康发展。
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表 1 青风藤有效成分
成分代码 化合物名称 OB (%) DL MOL000358 β-谷固醇（beta-sitosterol） 36.91 0.75 MOL000621 拉兹马宁碱（16-epi-Isositsirikine） 49.52 0.59 MOL000627 千金藤啶碱（stepholidine） 33.11 0.54 MOL000625 青藤碱（sinomenine） 46.09 0.53 MOL000623 乌心石环氧内酯（michelenolide） 47.54 0.25 MOL000622 甘露聚糖（magnograndiolide） 63.71 0.19 
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