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炎症泛指机体受到创伤或病原体感染等刺激后所产生的生理反应，主要表现为疼痛、红肿、发热等[1]。通常情况下，机体受到创伤等刺激后，所产生的炎症反应是一种生理性保护反应，有益于机体损伤的修复[2-3]，但当机体内的抗炎系统过于活跃时，会引起自身免疫系统紊乱，对机体正常的细胞及组织进行攻击，如系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等免疫疾病[4]。目前，临床上常用的抗炎药物主要分为甾体类抗炎药（SAIDs）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）及免疫调节药，但这几类药物多具有副作用[5-7]，因此，新型抗炎药物的研发具有极高的科研前景和社会价值。豆豉姜是樟科植物山鸡椒Litsea cubeba（Lour.）Pers的根及根茎，被傣医学及中医作为广泛的民间方剂，多用于祛风散寒、息肝风、消肿、治风湿痹痛的治疗。前期课题组提取分离得到新型的二苄基丁烷型木脂素9,9’-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5’-二甲氧基开环异落叶松树脂酚（LCA）化学结构如图1所示，并发现其具有改善类弗氏完全佐剂大鼠关节炎模型中炎性症状的疗效[8]，因此，课题组推测LCA是豆豉姜中具有抗炎活性的天然化合物，故采用小鼠耳肿胀和棉球肉芽肿模型及RAW264.7细胞实验，对其抗炎作用进行研究。
图 1 LCA化学结构
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二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验模型：5周龄SPF级雄性昆明小鼠，体重：（20±2）g；大鼠棉球肉芽肿实验：4周龄SPF级雄性SD大鼠，体重：（120±10）g。动物由海军军医大学实验动物中心提供，并饲养于海军军医大学药学院动物房，室温控制为24 ℃，12 h光照+12 h黑暗，水及食物充足供应。RAW264.7（海军军医大学药学院生药学教研室）。
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LCA（海军军医大学药学系有机化学教研室合成及鉴定）；吲哚美辛（海军军医大学附属长海医院）；二甲苯、水合氯醛、羧甲基纤维素钠CMC-Na、对氨基苯磺酸、磷酸、N-α-萘乙二胺（中国医药集团）；棉球（中国朝阳公司）；ELISA试剂盒（中国联科公司）；iNOS、COX-2、GAPDH抗体及二抗（CST，USA）。分析天平（MettlerToledo，USA）；CO2恒温细胞培养箱（Sanyo，Japan）；ELx 800酶标仪（Fisher，US）；凝胶成像仪（Tanon-5200 multi，中国上海）。
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小鼠耳廓肿胀模型建立：将60只5周龄健康雄性昆明鼠安置于动物实验中心适应1周，按体重随机分为4组，各10只，组别标记为：模型组；LCA组（20、40 mg/kg）；吲哚美辛组（8 mg/kg）。给药以灌胃的形式每日一次，模型组则予相同体积的0.5% CMC-Na连续3 d灌胃，在末次给药1 h后，将二甲苯以0.05 ml/只剂量均匀涂布于小鼠右耳廓的双面，左耳不做处理，连续刺激45 min后处死小鼠，用打孔器分别于左右耳廓同一位置打下圆形耳片[9]，称重，用于计算比较耳肿胀程度及耳肿胀抑制率（%）。
大鼠棉球肉芽肿模型建立：将20只4周龄健康雄性SD大鼠安置于动物实验中心适应1周，按体重随机分为4组：模型组；LCA组（20、40 mg/kg）；吲哚美辛组（5 mg/kg）。用水合氯醛对大鼠进行麻醉，于左右两边腋窝下切开一小口，将2个灭菌棉球（20 mg）分别植入小鼠左右腋窝，缝合后第2天给药。且以灌胃的形式每日一次，模型组则予相同体积的0.5% CMC-Na连续7 d[10-11]。第8天处死大鼠，将腋下棉球及附着的肉芽组织剥离，称重，用于计算比较干湿重及抑制率。
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耳肿胀度=右耳片重量－左耳片重量
耳肿胀抑制率（%）=（模型组平均耳肿胀度－给药组平均耳肿胀度）/模型组平均耳肿胀度×100%
平均棉球肉芽肿重量=（右侧棉球肉芽肿重量+左侧棉球肉芽肿重量）/2
棉球肉芽肿抑制率（%）=（模型组平均棉球肉芽肿重量－给药组平均棉球肉芽肿重量）/模型组平均棉球肉芽肿重量×100%
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RAW264.7（小鼠单核巨噬细胞）用DMEM高糖完全培养基（10% DMEM+90% FBS+1%双抗）培养于37 ℃恒温细胞培养箱中。
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将RAW264.7细胞以1×103个/孔接种于96孔板，完全培养基培养24 h，弃上清液，给予不同浓度的LCA培养液（3、1.5、0.75和0.375 μmol/L），并设置空白对照组，每组5个复孔，培养24 h，采用MTT法测定LCA对小鼠单核巨噬细胞的增殖作用。
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将RAW264.7细胞以1×106个/孔接种于24孔板，24 h后弃上清液，脂多糖（LPS）组和LCA组中加入1 ml含2 μg/ml LPS的完全培养基，刺激2 h，于空白组和LPS组中加入1 ml完全培养基，给药组加入各浓度LCA（1.5、0.75和0.375 μmol/L）的完全培养基，作用24 h后，测NO含量：取100 μl上清液与100 μl Griess试剂（A液：对氨基苯磺酸0.1 g，加5%磷酸10ml；B液：N-α-萘乙二胺0.01 g，加10ml蒸馏水，等体积混合）混合避光显色30 min，用酶标仪于540 nm处测各孔吸光度（A）值；测TNF-α：取上清液，根据ELISA试剂盒说明书步骤测量上清液中炎症因子TNF-α的含量。
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将RAW264.7细胞以1×106个/孔接种于6孔板，细胞贴壁后，处理组（LPS组、LCA组）中加入1ml含2 μg/ml LPS的完全培养基，刺激2 h，于空白组和LPS组中加入1 ml完全培养基，给药组加入各浓度LCA（1.5、0.75和0.375 μmol/L）的完全培养基，作用24 h后，细胞裂解提取蛋白并定量，蛋白变性后SDS-PAGE凝胶电泳分离后，转膜，封闭，依次用iNOS，COX-2及GAPDH于4 ℃孵育过夜，用洗膜液（TBST）清洗3次后，二抗室温孵育1 h，TBST洗涤后，用化学发光试剂盒于凝胶成像仪中显影拍片。
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本实验指标均为定量数据，数据以（
$\bar{x}\pm s$ ）形式表示。多组定量数据的比较，采用单因素方差分析，方差分析检验后两两比较采用Dunnett's t-test法。采用GraphPad Prism 5统计软件进行统计学分析。结果以P<0.05、P<0.01表示差异具有统计学意义。 -
如表1所示，与模型组对比，吲哚美辛（8 mg/kg）可抑制由二甲苯造成的小鼠耳廓肿胀（P<0.05），抑制率为29.80%；LCA（40 mg/kg）组显著抑制小鼠耳廓肿胀度（P<0.01），抑制率为37.41%，而LCA（20 mg/kg）组对小鼠耳廓肿胀度的抑制无统计学意义（P>0.05）。
表 1 LCA对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(n=10，
$\bar{ x}\pm {{s}}$ )组别 肿胀度（m/mg） 抑制率（%） 模型组 3.02±0.63 — LCA组（20 mg/kg） 2.52±0.29 16.56 LCA组（40 mg/kg） 1.89±0.54** 37.41 吲哚美辛组（8 mg/kg） 2.12±0.61* 29.80 *P<0.05，**P<0.01，与模型组比较。 -
如图2，模型组大鼠棉球肉芽肿体积较大且颜色鲜红，吲哚美辛组的棉球肉芽肿体积小且颜色浅，而LCA组的棉球肉芽肿在色泽和大小上均有别于模型组。数据分析显示（表2、表3），与模型组相比，阳性药组吲哚美辛明显抑制大鼠的棉球肉芽肿（P<0.001），且干重、湿重的抑制率分别为48.73%和44.19%；LCA高剂量组也可明显减少棉球肉芽肿的干重及湿重（P<0.01），且抑制率达到23.89%和29.90%。
图 2 各组大鼠棉球肉芽肿对比
表 2 LCA对大鼠棉球肉芽肿湿重的影响(n=5，
$\bar{ x}\pm {{s}}$ )组别 棉球肉芽肿湿重（m/mg） 抑制率（%） 模型组 300.1±53.26 — LCA组（20 mg/kg） 256.0±36.36 14.70 LCA组（40 mg/kg） 228.4±51.16*** 23.89 吲哚美辛组（5 mg/kg） 167.5±15.74*** 44.19 ***P<0.001，与模型组比较。 表 3 LCA对大鼠棉球肉芽肿干重的影响(n=5，
$\bar{ x}\pm {{s}}$ )组别 棉球肉芽肿干重（m/mg） 抑制率（%） 模型组 48.1±10.05 — LCA组（20 mg/kg） 42.32±10.19 12.05 LCA组（40 mg/kg） 33.73±7.10** 29.90 吲哚美辛组（5 mg/kg） 24.67±7.39*** 48.73 **P<0.01，***P<0.001，与模型组比较。 -
如图3所示，LCA的安全剂量不高于3 μmol/ml，且在0.75和1.5 μmol/ml浓度下显著降低LPS诱导的RAW264.7细胞分泌的NO和TNF-α浓度，差异均具有统计学意义（P<0.01）。
图 3 LCA对LPS刺激RAW264.7细胞增殖、NO和TNF-α分泌量的影响(n=5，
$\bar{{{x}}}\pm {\bf{s}}$ ) -
如图4所示，LCA在1.5 μmol/ml浓度下显著抑制了炎症相关蛋白iNOS、COX-2蛋白的表达（P<0.001）。
图 4 LCA对炎症相关蛋白表达的作用(n=3，
$\bar{{{x}}}\pm {\bf{s}}$ ) -
据报道[12]，许多从中药中提取的活性天然化合物可以达到抗炎效果，包括黄芩苷、青藤碱和大黄素等，多为甘草次酸酰胺类衍生物。LCA不同于这些抗炎药物，它具有新颖的二苄基丁烷型结构，本研究从体内、体外两方面对它进行较为系统的抗炎药效评价。
二甲苯诱导的小鼠耳肿胀模型是评价药物体内抗炎活性的急性炎症模型之一[13]，本实验模型组中二甲苯作为致炎剂刺激小鼠耳廓皮肤，促进血管舒张、增加血管通透性致使炎性物质渗出，耳片重量明显高于未经处理的耳片重量，LCA组能明显改善小鼠耳部的炎性渗出及肿胀程度，且高浓度组的抑制率高于阳性药吲哚美辛组（由于吲哚美辛高浓度有强烈的胃肠道反应，故根据临床用药剂量换算出实验动物的剂量，并参考相关文献确定用药量[13]，即8 mg/kg），表明LCA对急性炎症有显著作用。在慢性炎症期，由于巨噬细胞和纤维母细胞等增生而形成肉芽组织，棉球肉芽肿实验可模拟炎症病理过程中炎性细胞浸润和肉芽组织的增生[14]。结果显示LCA降低棉球肉芽肿的湿重与干重，表明LCA可以控制慢性炎症过程中炎性渗出物的转移，同时抑制棉球外侧小血管和结缔组织的增生，证明LCA可以减少慢性炎症进程中肉芽组织的形成。结合上述两个动物实验可知LCA对急性炎症以及慢性炎症都具有一定的抑制作用。
炎症的普遍特征是病灶区域有大量炎症细胞的浸润，并释放大量炎症因子和介质，如IL-1、IL-6、TNF-α、前列腺素（PG）、组织胺和NO等。其中，NO可激活NF-κB信号通路，诱导促炎因子（IL-6、TNF-α等）的分泌，引起机体组织损伤以及血管扩张；TNF-α可刺激细胞免疫中T细胞产生炎症因子，进而诱导炎症的加重和扩大。iNOS可介导产生的大量NO并参与炎症反应；COX-2介导产生的前列腺素与慢性炎症的发展和持续有关，致使白细胞聚集和浸润，引起微血管内皮细胞的损伤。在本研究中，LPS刺激后，RAW264.7细胞分泌的NO和TNF-α含量，以及细胞内iNOS和COX-2蛋白水平明显增高，LCA浓度为1.5 μmol/ml时显著抑制激活状态下NO和TNF-α炎症介质的分泌，同时下调iNOS及COX-2蛋白的表达水平。由此进一步证实LCA具有抗炎作用。然而，LCA抗炎的具体作用机制尚不明确，有待今后进行更深层次的研究探讨。
豆豉姜活性成分9,9’-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5’-二甲氧基开环异落叶松树脂酚（LCA）抗炎作用研究
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201912159
Anti-inflammatory study on 9,9'-O-di-(E）-feruloyl-meso-5,5'-dimethoxysecoisolariciresinol (LCA), an active ingredient in Litsea cubeba (Lour.) Pers
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摘要:
目的 对傣药豆豉姜活性成分LCA在动物及细胞水平上的抗炎作用进行评价。 方法 采用耳肿胀和棉球肉芽肿模型进行LCA抗炎的体内药效学评价。采用脂多糖（LPS）诱导的小鼠单核巨噬细胞（RAW264.7），通过检测其一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的分泌量以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）蛋白的表达水平，以评价LCA的体外抗炎活性。 结果 在小鼠耳肿胀的实验中，LCA组的耳肿胀度明显低于模型组，且高浓度组对小鼠耳肿胀的抑制率高于阳性药组；在大鼠棉球肉芽肿实验中，LCA高剂量组显著减轻了棉球肉芽肿的湿重与干重。此外，LCA显著减少LPS诱导的RAW264.7细胞中NO、TNF-α的分泌，降低iNOS、COX-2蛋白的表达。 结论 LCA具有显著的体内外抗炎作用，值得进一步深入研究。 -
关键词:
- LCA /
- 抗炎 /
- 耳肿胀 /
- 肉芽肿 /
- RAW264.7细胞
Abstract:Objective To evaluate the anti-inflammatory effects of LCA, which is the active component from Litsea cubeba (Lour.) Pers. Methods Pharmacodynamic evaluations of ear swelling and cotton ball granuloma models were used in animal experiments. In vitro experiment, lipopolysaccharide (LPS) stimulated monocyte macrophage RAW264.7 cells were used to evaluate the anti-inflammatory activity of LCA by detecting the secretions of nitric oxide (NO), tumor necrosis factor-α (TNF-α), the expressions of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2) protein. Results In ear swelling experiment, the extent of ear swelling was significantly lower in the LCA treated group than the model group. The inhibition rate was greater in the high LCA concentration group than the positive drug group. In addition, LCA reduced the weight of cotton ball granuloma markedly. At the cell level, LCA significantly inhibited the secretions of NO, TNF-α and reduced the expressions of iNOS and COX-2 in LPS-stimulated RAW 264.7 cells. Conclusion LCA has significant anti-inflammatory effects in vitro and in vivo. The further studies are warranted for the development of anti-inflammatory drugs. -
Key words:
- LCA /
- anti-inflammatory /
- ear swelling /
- granuloma of cotton ball /
- RAW264.7 cell
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烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一，全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1]，吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素，尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病，同时会影响周围人的健康，而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计，每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展，60%的烟草使用者希望戒烟[3]，但只有约35%能够获得全面的戒烟服务，患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
1. 药师参与戒烟的价值及其发展进程
1.1 药师参与戒烟的价值
由于尼古丁的成瘾性，依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明，医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等，被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员，不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议，同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现，接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询（χ2=59.994，P<0.001）、更多电话会议（χ2=17.845，P<
0.0013 ），因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效，表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。1.2 药师参与戒烟政策支持的发展进程
1.2.1 世界卫生组织的号召与行动
1998年，世界卫生组织（WHO）首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行，WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》（WHO FCTC）[12-13]，要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑，自2005年生效以来，WHO FCTC已有183个缔约方，涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款，WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致，已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施，一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用，为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中，强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助，并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前，151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项，150个国家的烟草使用率正在下降。2000年，全世界大约1/3的成年人吸烟，然而，到2022年这一数字已大幅下降约1/5，这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
1.2.2 国际药学会的响应与行动
2003年，国际药学会（FIP）发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病：药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区：药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年，FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖：药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用，是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略，以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能，以及药师可干预的因素（包括非传染性疾病风险因素，如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等）及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势，出于对电子烟安全性的担忧，同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年，WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明，重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中，WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划，同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下，让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
2. 药师提供戒烟服务的可行性
2.1 患者的偏好
有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23]，同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明，药师无论是在患者入院还是出院时，都可以对患者开展戒烟宣教与指导，在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题，通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案，达到有效戒烟的目的[25]。
2.2 赋予药师戒烟药物处方权
英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明，药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方，提供有效的戒烟服务。目前，英国国家医疗服务体系（NHS）正在支持现有药师（包括社区药房药师）获得处方资格，根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年，在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师， 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后，可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
2.3 开展药师戒烟服务培训
药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程，通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施，可以有效提高患者戒烟率，进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响，共有86名社区药师（干预组54名，对照组32名）完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明，强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中，与未接受过戒烟培训的人相比，接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明，精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度，转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
2.4 跨专业合作对于加强药师在戒烟中角色的影响
促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明，将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的，社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径，同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录，可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法，增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任，因此，明确且精准的转诊途径，特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师，对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明，与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持，因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
3. 药师开展戒烟服务的效益
3.1 健康相关的获益
吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率，并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明，以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示，在第6个月，23.3%的参与者参加了随访，其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态，超过一半的参与者持续了90 d，从第二次随访开始，所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者，在戒烟工作中发挥着关键作用，可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策，这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
3.2 经济相关的获益
Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究，提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本，而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务，每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗，与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外，药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑，而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划（强化版与简化版）之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益，揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元（每100名参与者），但14人戒烟成功，取得10.8个生命年的获益额；强化版比对照组多花费35 300美元（每100名参与者），但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益，每增加一名戒烟者多花费1 217美元，戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年，一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所（GMP）、社会药房和NHS戒烟服务（NHS SSS）中戒烟服务的成本效益，研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见，药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益，医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
4. 药师在提供戒烟服务方面发挥作用的障碍
然而，有证据表明，药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍，这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
4.1 缺乏专业临床戒烟知识与技能
在许多国家，药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者（213名药学学生和197名药师）的横断面调查，提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现，得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信，从而阻碍了与患者的有效沟通，降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦，大多数药师认为，由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足，致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
4.2 缺乏劳务报酬与戒烟药物处方权
缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间（住院到出院回家期间）如何衔接戒烟服务，得出支付报酬对维持任何医疗服务（包括药师提供的戒烟服务）至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者，因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬，通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策，药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明，授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权，并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准，可能是解决该问题的最佳方式[40]。
4.3 缺乏戒烟环境及服务时间上的保障
社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域，为患者咨询营造一个轻松舒适的环境，对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示，缺乏时间是所有参与戒烟服务者，包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示，由于时间和精力有限，许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
4.4 缺乏戒烟需求与服务
在法国、约旦和尼日利亚等一些国家，对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务，泰国的戒烟率很低，因此需要在药店开展戒烟服务，为药师提供机会[36]。为了解决这一问题，Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性，并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务，以解决需求不足的问题。
4.5 社区药房开展戒烟服务的问题
社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9]，原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下，也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史，提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
5. 展望
全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响，对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题，政策制定者和教育工作者需要做更多的工作，以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施，包括制定标准化的培训计划，采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展，促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南，并开展宣传工作，提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会，扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心，同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作，激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力，提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变，药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务，提高戒烟率，最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担，促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
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图 3 LCA对LPS刺激RAW264.7细胞增殖、NO和TNF-α分泌量的影响(n=5，
$\bar{{{x}}}\pm {\bf{s}}$ )A. 细胞增殖率；B.NO浓度；C. TNF-α浓度；** P <0.01，*** P <0.001，与LPS组比较；## P <0.01，### P <0.001，与空白组比较。
图 4 LCA对炎症相关蛋白表达的作用(n=3，
$\bar{{{x}}}\pm {\bf{s}}$ )A. Western blotting检测iNOS、COX-2蛋白的表达水平；B. iNOS/GAPDH比值；COX-2/GAPDH比值；*P<0.05，***P<0.001，与LPS组比较；##P<0.01，###P<0.001，与空白组比较。
表 1 LCA对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(n=10，
$\bar{ x}\pm {{s}}$ )组别 肿胀度（m/mg） 抑制率（%） 模型组 3.02±0.63 — LCA组（20 mg/kg） 2.52±0.29 16.56 LCA组（40 mg/kg） 1.89±0.54** 37.41 吲哚美辛组（8 mg/kg） 2.12±0.61* 29.80 *P<0.05，**P<0.01，与模型组比较。 
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表 2 LCA对大鼠棉球肉芽肿湿重的影响(n=5，
$\bar{ x}\pm {{s}}$ )组别 棉球肉芽肿湿重（m/mg） 抑制率（%） 模型组 300.1±53.26 — LCA组（20 mg/kg） 256.0±36.36 14.70 LCA组（40 mg/kg） 228.4±51.16*** 23.89 吲哚美辛组（5 mg/kg） 167.5±15.74*** 44.19 ***P<0.001，与模型组比较。
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表 3 LCA对大鼠棉球肉芽肿干重的影响(n=5，
$\bar{ x}\pm {{s}}$ )组别 棉球肉芽肿干重（m/mg） 抑制率（%） 模型组 48.1±10.05 — LCA组（20 mg/kg） 42.32±10.19 12.05 LCA组（40 mg/kg） 33.73±7.10** 29.90 吲哚美辛组（5 mg/kg） 24.67±7.39*** 48.73 **P<0.01，***P<0.001，与模型组比较。
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