Medical big data analysis of the clinical off-label use of proton pump inhibitors

研究所用数据来源于上海市长海医院科研服务数据库，该数据库主要用于监测抗菌药物的合理使用，包括了全国多家综合性医院的患者电子病历数据。可获得的信息包括患者人口学特征、临床诊断、医嘱记录和收费结算资料。本研究收集了2015年1月1日至2018年3月31日该数据库中出院人数排名最前的20家大型综合性三甲医院的住院患者病例资料。病例主要纳入标准为：①年龄≥18周岁；②首次入院。主要排除标准为：①住院时间≤3 d或≥100 d；②具有妊娠、分娩和产褥期诊断者；③具有围生期相关诊断者。为保护患者隐私，研究未使用任何与个人身份有关的信息。

根据临床上PPIs的应用指征和治疗目的对患者进行分类，研究遴选的PPIs适应证包括：消化性溃疡、胃食管反流病（GERD）、功能性消化不良、抗幽门螺旋杆菌治疗、卓-艾综合征、上消化道出血、应激性溃疡的预防、非甾体类抗炎药（NSAIDs）相关消化性溃疡的预防、内镜黏膜下剥离术（人工溃疡）；对不属于上述范畴的用药指征则统一定义为超适应证用药。由于急性胰腺炎和和预防抗血小板药物相关消化性溃疡是PPIs在临床治疗中常见的超说明书用药，受到多数指南的推荐，本研究对其进行了单独归类分析。研究统计的指标包括：各适应证PPIs使用患者人数、PPIs使用率、剂型分布。

适应证中对疾病分类的根据为国际疾病分类编码第10版（ICD-10编码），以及药物有关的适应证，即使用药品的解剖、治疗和化学(ATC)代码进行数据挖掘。内镜黏膜下剥离术则采用ICD-9-CM手术编码从患者手术记录中获取。依据相关指南^[4-5]，研究定义符合应激性溃疡预防指征者包括具有以下任一特征的患者：①机械通气时间>48 h；②凝血障碍（血小板计数<50×10⁹/L或国际标准化比值>1.5或活化部分凝血活酶时间>对照值两倍）；③创伤性脑损伤或创伤性脊髓损伤；④烧伤。或者具备以下两项及以上次要标准的患者：①ICU入住时间>7 d；②脓毒症；③肝衰竭或者肾衰竭；④使用大剂量全身用糖皮质激素（超过250 mg氢化可的松或等效药物）。

目前国内使用的PPIs品种包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑，而不同PPIs的批准适应证也有所差异，奥美拉唑的适应证最广泛，除了常见的适应证外，还可用于应激性溃疡的预防、NSAIDs相关溃疡的预防等；兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑的适应证较窄，通常在住院患者中仅被批准用于消化性溃疡、GERD和上消化道出血等疾病的治疗。按上述治疗目的分类，对各品种PPIs的使用分布进行统计，以此分析每一种PPIs使用的倾向性和合理性。

超适应证用药是PPIs不合理使用的重要来源。通过分析超适应证用药患者的高频疾病、高频手术和高频伴随用药探讨这类现象发生的主要原因。

提取上述分类中超适应证用药患者的疾病诊断、医嘱用药和手术记录信息并按提取编码进行归类。对疾病的分类使用ICD-10编码并精确至章节，例如将消化系统疾病分类至①口腔、涎腺和颌疾病；②食管、胃和十二指肠疾病；③阑尾疾病；④疝；⑤非感染性肠炎；⑥其他肠疾病；⑦腹膜疾病；⑧肝疾病；⑨胆囊、胆道和胰腺疾患。患者接受手术类型分类使用ICD-9-CM编码精确至前两位，如01.xx代表颅脑和脑膜的切开术和切除术。伴随用药分类则通过药物ATC分类代码，精确至治疗学分类。统计每一分类下的PPIs使用患者人数和PPIs使用率。如某分类的PPIs使用人数和PPIs使用率均位于所在类别的前20%，则定义为高频使用类，对患者疾病、手术和用药的高频使用类进行汇总和统计。

研究中原始患者信息的数据挖掘和数据清洗使用Oracle 11g，后期数据统计分析使用SAS 9.4 版。

2015年1月1日至2018年3月31日，20家医院首次就诊的成年患者共2 597 709例，排除住院时间≤3 d或≥100 d者（347 803例）以及在妊娠期和围生期相关诊断者（614 492例），最后纳入研究的患者共1 635 414例。

根据PPIs的适应证对患者进行分类，结果如表1所示，共有937 989例患者在住院期间使用了PPIs，使用率为57.4%，其中接受注射用PPIs治疗的患者达82.9%。在PPIs的使用目的中，使用人数最高的适应证为NSAIDs相关溃疡（38.4万例），其次为超适应证使用（32.0万例）和抗血小板药胃肠道损伤的预防（14.5万例）。除患者人数较少的卓-艾综合征和抗螺杆菌(Hp)感染外，PPIs使用率最高的适应证分别是内镜黏膜下剥离术（98.4%），其次为上消化道出血（93.6%）和急性胰腺炎（92.7%），使用注射用PPIs和口服PPIs比例最高的适应证分别是NSAIDs和抗血小板药的药物性溃疡预防，分别为82.4%和42.3%，采用注射口服序贯治疗比例最高的适应证为内镜黏膜下剥离术（75.6%）。

筛选表1中PPIs使用人数超过1万例的适应证，统计每种适应证下各品种PPIs使用构成比（详见表2）。所有PPIs使用患者中，兰索拉唑使用的比例最高（45.9%），其次为奥美拉唑（29.5%）。各药品中，艾司奥美拉唑是消化道溃疡和上消化道出血时应用最多的PPIs，而其余适应证大多用兰索拉唑。此外，在预防抗血小板药物胃肠道损伤时，奥美拉唑的使用比例明显减少，而泮托拉唑和雷贝拉唑使用比例相对较高。在超适应证用药的患者中，接受奥美拉唑（30.1%）和兰索拉唑（48.1%）治疗的患者较多，明显高于其他PPIs。

入组的1 635 414例患者中，有701 432例不含任何PPIs适应证，其中320 354例患者接受了PPIs治疗，占所有患者的19.6%。

超适应证用药患者中，PPIs使用人数和使用率在前20%的疾病如图1所示。高频疾病中，PPIs使用人数最高的疾病为食管、胃和十二指肠疾病，其次为胆囊、胆道和胰腺疾病，良性肿瘤，消化器官恶性肿瘤，共占据了47.7%的PPIs超适应证用药患者数量。

在超适应证用药的患者中，共412 618例患者在住院期间进行了手术治疗，其中218 961例患者使用了PPIs，使用率达53.1%，而未执行手术患者PPIs使用率为35.1%。因此围术期或术后使用PPIs可能是超适应证用药的一个重要因素。在高频手术中，胆囊和胆道手术的PPIs使用人数最多，占用药手术患者的8.2%（图2）。

通过分析PPIs的联合用药，通常可以更准确地判断患者的疾病特点（临床诊断可能具有漏记的现象，如上消化道不适在出院诊断中较少体现）。在研究中，同时筛选具有高配伍率和高配伍人数的药物，可避免结果中出现高配伍人数低配伍率的药物（如生理盐水）。在PPIs的高频配伍药物中，矿物质补充剂的配伍人次最高，占所有超适应证用药患者的57.4%，其次为功能性胃肠疾病药（55.8%）和系统用糖皮质激素（51.5%），见图3。

PPIs在住院患者的临床使用中预防处方的比例远高于治疗处方。结果表明：与抑酸作用关联最密切的消化性溃疡和胃食管反流病的处方比例不到5%，且大量用药患者不存在任何适应证。在预防用处方中，用于药物性溃疡预防的患者较多，尤其是预防NSAIDs引起的消化道损伤是住院患者使用PPIs的最大来源，约2/3的患者在接受NSAIDs治疗时同时使用的PPIs，而指南推荐^[6]预防治疗仅用于伴随其余危险因素的情况，因此除了超适应证用药之外，掌握NSAIDs联合PPIs的用药时机应该成为另一个药事管理重点。另外，急性胰腺炎和抗血小板药物相关溃疡等虽然属于超说明书用药，但研究结果表明其使用非常普遍（急性胰腺炎PPIs使用率达92.7%），且受到多数指南和专家共识的推荐，可考虑纳入使用适应证的范围。

PPIs不同品种临床实际使用的不合理性并非一致。各品种的药物分布数据显示：兰索拉唑作为国内使用最广泛的PPIs，存在严重的超适应证使用的情况，其应用广泛的NSAIDs相关溃疡预防和应激性溃疡预防均非批准适应证（表2），并包揽了约一半的超适应证用药。在与抗血小板药物的合用方面，对氯吡格雷等影响较大的奥美拉唑使用明显减少，而泮托拉唑和雷贝拉唑使用显著增加，证明目前在肝药酶相关的药物选择上比较合理。

消化道疾病和肿瘤是超适应证用药的主要来源，一些未经证实有效的上消化道疾病和与治疗目的无关的下消化道的疾病均采取抑酸治疗；在肿瘤的治疗上，部分临床医生认为其对化疗引起上消化道反应有效，使其成为了肿瘤化疗药物的“固定搭配”。因此，在PPIs临床用药的干预中，应当重点关注肿瘤患者和消化道疾病的患者。围术期和术后应用PPIs是另一重要来源，但结果显示，手术患者用药普遍分散，使用人数最高的手术仅占所有用药人数的5.6%。另外，这类患者用药原因通常为应激性溃疡的预防，用药指征判断方法较复杂，针对手术管理难度较大，因此不推荐通过手术专项干预。伴随用药的分析则进一步提示PPIs超适应证用药主要起源于肠外营养（禁食患者），消化道不适的症状（痉挛、疼痛、呕吐、便秘），糖皮质激素，麻醉（围术期）和抗凝药，建议可以通过院内宣教和联合用药处方点评进行管理。

综上所述，药物性溃疡的预防和超适应证用药是国内住院患者PPIs用量巨大的主要原因。兰索拉唑的应用不够规范，是PPIs过度使用的重要来源。超适应证用药通常发生在肿瘤和消化道疾病的患者，消化道不适、禁食、手术和使用糖皮质激素是其发生的主要原因。