Analysis of adverse reactions in 312 cases of gemcitabine

利用医院信息系统检索我院2008年9月至2018年9月使用吉西他滨进行化疗患者的病例共750份，并通过调取药品不良反应监测管理系统上报的吉西他滨相关ADR报告共312份。

采用回顾性分类统计法，根据ID号检索相应的病例，利用EXCEL 2016软件详细记录病人的一般资料，包括性别、年龄、身体质量指数（BMI）、个人史（高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、肝基础疾病）、卡氏功能状态（KPS）评分值、化疗方案、原患癌种及ADR累及器官/系统等信息，并根据记录结果进行与ADR的相关性分析。

采用SPSS 18.0软件进行统计学检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ²检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

对患者一般资料中与ADR发生相关的因素进行分析，详见表1。

由表1可见，ADR发生率与患者的性别具有相关性（P=0.001），女性可能为ADR发生的危险因素。同时，ADR在三个年龄组间差异有统计学意义（P=0.045）,提示50~69岁是吉西他滨相关的ADR发生的高危年龄段。吉西他滨相关的ADR发生率在不同的BMI组间差异无统计学意义（P=0.865），提示BMI与ADR发生无显著相关性。

对患者个人史中与ADR发生相关的病史和行为因素进行分析，详见表2。

由表2可知，吉西他滨相关的ADR发生率在有无糖尿病、高血压、吸烟史、饮酒史患者组间差异无统计学意义（P值均大于0.05），表明这4项因素与ADR的发生无显著性差异。吉西他滨相关的ADR发生率在有无肝脏基础疾病组间差异具有统计学意义（P=0.000），有肝脏基础疾病的患者ADR发生率高达94.74%。

对患者KPS评分值与ADR的发生率进行相关性分析，详见表3。由表3可见，吉西他滨相关的ADR发生率在不同的KPS组间差异具有统计学意义（P=0.001），KPS评分为80分和70分的患者ADR发生率较高，分别为46.30%、53.42%，提示KPS越低，ADR发生率越高。

对患者不同化疗方案与ADR的发生率进行相关性分析，详见表4。由表4可见，吉西他滨相关的ADR发生率在不同化疗方案组间的差异具有统计学意义（P=0.004）。312例ADR中，患者的给药方式均为静脉滴注，其中13例为单药用药，267例为二联用药，其余均为三联或四联用药，其中与铂类联用的次数最多，但ADR发生率相对较低，为40.58%，与紫杉醇类联用的ADR发生率较高，为61.54%。

对患者原发病情况与ADR发生率进行相关性分析，详见表5。

由表5可见，吉西他滨的ADR发生率在不同的癌种间的差异具有统计学意义（P<0.01）。肺癌的ADR发生例数最多，但其ADR发生率最低。吉西他滨相关的ADR在消化系统恶性肿瘤（包括食管癌、胆管癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等等）中发生率也较低。乳腺癌、血液系统恶性肿瘤、生殖系统恶性肿瘤的ADR发生率较高，这可能与吉西他滨的适用癌种、特定癌种的特定发病性别有关。除此之外，吉西他滨相关的ADR在胸腺癌中的发生率最高，占比62.50%，提示胸腺癌是ADR发生的高危因素。

吉西他滨相关的ADR涉及多个器官/系统，其中以血液系统居多，共96例次，以骨髓抑制最明显。其次是消化系统的损害，出现最多的是严重的恶心呕吐、便秘，分别为16例次、15例次，详情见表6。

回顾性研究分析了患者的性别、年龄对GEM相关ADR的影响，探讨了ADR的临床表现与累及器官的特点^[6]。本研究发现患者的肝脏基础疾病史、KPS评分、化疗方案、原患癌种对GEM相关的ADR均会产生影响，同时发现了2例新的不良反应（癫痫）。

312份ADR报告中，女性患者多于男性患者，该结果与王颖等人的研究结果不一致^[6]，可能原因是女性的身体素质较男性差，对ADR更敏感。ADR的发生年龄大多集中在中老年人群中，其中50~69岁患者共有207例次，占到312份ADR报告绝大多数。流行病学研究显示^[7]，恶性肿瘤发病率在0~39岁年龄段发病率较低，其后随着年龄的增长快速升高，中老年是肿瘤高发的年龄阶段。同时，中老年患者大多合并多种基础疾病，用药种类较多，且自身的药物代谢速度下降，血浆蛋白结合率降低，这些都增加了ADR的发生率。故中老年人的用药应当更加遵循个体化用药原则^[8]，合理选择药物种类、剂型、剂量、给药途径等，用药期间密切监测患者的不良反应，必要时暂停用药。

本研究结果显示有肝基础疾病的患者ADR发生率较高，这主要是由于消除GEM^[9]的机制是通过胞嘧啶核苷脱氨酶（CDA）脱氨形成无活性的代谢产物2’，2’-双氟脱氧胞嘧啶核苷，这种脱氨作用发生在肝脏、血液以及正常细胞和肿瘤细胞内。有肝脏基础疾病的患者会减弱GEM在体内的消除，使得药物蓄积，产生更大的毒副作用。在化疗方案执行前，应详细询问患者的病史，对肝功能状况进行全面评估。对于有肝基础疾病的患者应当减少GEM的剂量，并密切监测肝功能，可给予保肝药防止进一步的肝损害。对于已发生的药物性肝损害，应及时停止用药，加强支持治疗如卧床休息，并给予治疗药物如硫普罗宁、多烯磷脂酰胆碱、辅酶A等^[10]。

KPS是患者的功能状态评分标准，用于评价患者化疗前的健康状况，健康状况越好，对于化疗药物的耐受性越好，临床上建议医师对每一个化疗的患者进行KPS评分。

312例ADR报告中，联合用药达299例，其中与紫杉醇类药物联用的ADR发生率最高，为61.54%，其次为与铂类和单抗类的三联用药，为57.14%。紫杉醇类药物是具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其主要通过作用于细胞微管，抑制细胞的分裂和增殖^[11]。紫杉醇类药物常见的ADR是骨髓抑制、胃肠道毒性、心脏毒性、超敏反应等，其与吉西他滨都具有明显的骨髓抑制^[10]，两者合用可能导致较严重的骨髓抑制。由于本研究中吉西他滨和紫杉醇类药物联合用药的病例数少，故两者联用是否会发生较高的ADR有待进一步的研究。

联合用药在化疗过程中是增加ADR发生率的重要因素之一，因此，在吉西他滨联合其他化疗药物治疗时，应当加强对不良反应的监测，尤其是对于年龄在50～69岁之间、有肝脏基础疾病，既往发生过严重不良反应的患者，应降低药物的剂量强度或预防性使用促髓细胞因子药^[12]等措施。

吉西他滨相关的ADR累及的器官/系统，首要的为血液系统，最常见的表现为骨髓抑制，这与之前的报道相一致^{[6, 13]}。骨髓抑制为其主要的剂量限制性毒性，随着剂量的增加和疗程的推进，其血液学毒性会加重，临床主要表现为白细胞、中性粒细胞、血小板计数的下降以及贫血^[14]。临床应用吉西他滨化疗过程中有过多次重度骨髓抑制的报道^[15-16]，故应定期监测患者的血常规，建议一周2次，一旦出现严重的骨髓抑制，应及时减低剂量甚至停药，同时注意预防和治疗感染，可应用重组人粒细胞集落刺激因子纠正白细胞、粒细胞的减少，重组人白细胞介素-11、血小板生长因子等药物升高血小板，当男性患者血红蛋白小于110 g/L，女性患者小于100 g/L时使用重组人促红细胞生成素改善贫血状况^[17]。

其次累及的为消化系统，主要表现为恶心呕吐、便秘，但其极少产生剂量限制性毒性，通常使用止吐药物如托烷司琼、甲氧氯普胺等就能得到控制。GEM、紫杉醇类和氟尿嘧啶类药物是低度致吐类化疗药，奥沙利铂、卡铂是中度致吐类药物，顺铂是高度致吐类药物^[18]，联合用药会较单一用药更容易产生胃肠道不良反应，且312份ADR报告中绝大部分患者为联合用药。16例出现严重恶心呕吐的病例中，有7例与顺铂联用，5例与卡铂联用，2例与氟尿嘧啶联用，2例与紫杉醇联用，在给予止吐药物治疗后均有好转。临床上建议在使用吉西他滨化疗之前，尤其是与顺铂、卡铂、奥沙利铂这些具有中高度致吐性的化疗药合用时，应当预防性地给予止吐药物。便秘是肿瘤患者化疗后常见的并发症之一，症状较轻者可通过饮食护理缓解症状，严重者可给予乳果糖或开塞露治疗^[19]。

本研究中有2例患者出现癫痫，这是既往研究中没有的^{[6, 13, 16]}，属于新发的不良反应，需要引起特别的关注。胡巧织^[20]等人报道过一例紫杉醇引起癫痫大发作的病例，其致痫机制可能是由于降低惊厥阈值，导致局灶性或全面性癫痫发作^[21]，但GEM的致痫机制有待进一步的研究。本文中的两例患者均是GEM单药治疗的患者，详细询问患者的病史，均否认有高血压、脑血管疾病史、癫痫病史，只有1例患者有癫痫家族史，在给予抗癫痫药物治疗后，症状均有所缓解。临床应用吉西他滨时，应当详细询问病史，如有癫痫病史、脑部疾病史、家族史等的患者，应当慎重，对于已发生的癫痫需及时做出处理，避免产生永久性的损害。

通过调取医院信息系统中使用GEM化疗患者的750例病例，并综合分析312份出现ADR的病例，发现GEM相关的ADR个体化差异大并受多种因素影响。其中50～69岁是不良反应的高发年龄段，同时女性的ADR发生率高于男性；有肝脏基础疾病、KPS评分低的患者应当减少给药剂量；联合用药的ADR显著高于单药治疗，尤其是与紫杉醇类药物联用；胸腺癌中发生GEM相关的ADR相对较高；研究中新出现2例癫痫，需要在以后的用药中加以关注。临床医生在化疗前应当详细询问患者的病史，对其情况进行评估，对于存在高危因素的患者做到提前预防。作为临床药师，应当协同医生充分发挥自己的职责，化疗期间密切监护不良反应，及时反馈不良反应情况，并提出合理的用药建议，提高用药的安全性和有效性。