A randomized controlled trial of a smart pillbox to improve medication adherence among middle-aged and older adults with polypharmacy

本研究是一项临床随机对照试验（RCT），研究对象为某三级甲等综合性医院甲乳外科在2020年6月至2023年5月期间随访管理的患者。纳入标准：①年龄60～75周岁之间；②确诊甲状腺癌或乳腺癌术后，还至少有1种慢性非传染性疾病，并同时服用≥5种药物；③服药记录完整，随访时间≥1个月；④对本研究方案知情，同意参加研究并自愿签署知情同意书者。排除标准：①年龄<60岁或>75周岁；②认知障碍无法配合；③不愿意签署知情同意书者；④中途退出管理项目者。本研究通过中国人民武装警察部队辽宁省总队医院医学伦理委员会批准（20260714001）。

本研究为单中心、两组平行随机对照试验。按照年龄组（60～64岁、65～70岁和≥71岁）进行分层后，采用区组随机方法将受试者分配至干预组和对照组，区组大小为4。随机分配方案由不参与受试者招募和数据采集的统计分析人员保存。由于干预措施具有可识别性，医师、药师、患者及其家属未实施盲法；主要结局及部分次要结局由对分组设盲的研究助理进行评估。干预组采用智能药箱进行服药管理，药箱设定服药计划，定时提醒并记录实际开箱时间，数据自动上传至云端护理平台；对照组接受常规用药指导，每次当面随访时由医务人员叮嘱按时服药。所有研究对象在基线、6个月、12个月随访，完成问卷调查、药片计数，相应慢性病病情（高血压、高血糖、高血脂和类风湿关节炎）进展，部分受试者合并心脑血管疾病，使用阿司匹林进行二级预防。

所用智能药箱（上海得录云联医疗科技有限责任公司设计）为基于物联网与人工智能技术开发，具备以下功能特点：①服药提醒：根据医嘱设定计划，定时声光提示患者服药；②自动记录：开箱行为自动记录实际服药时间；③异常报警：漏服、延迟服药超时未开箱时，系统自动推送警报至患者家属和护理人员；④远程监控：护理团队可实时查看患者服药行为数据，定期生成用药依从性评估报告。

若实际服药记录缺失记为“–”，认定漏服一次，漏服率=（漏服次数/计划服药次数）×100%。潜在不适当用药是指依据老年人用药适宜性标准判断，在疗效或安全性方面可能存在风险、应谨慎使用或避免使用的药物^[4-5]。自我报告依从性采用结构化一对一访谈方式，于基线、6个月、12个月随访时，由对分组设盲的研究助理现场询问。核心问题包括过去4周内是否存在漏服、错服、擅自减量或停药、未按时间服药等情况，按完全依从、部分依从、不依从3级判定，并转换为依从率进行统计。依从率=（完全依从人数+部分依从人数）/总人数×100%。采用设盲调查员独立访谈，避免诱导性提问，统一询问话术与判定标准；对认知功能欠佳的患者，允许家属在场但不得代为回答，确保结果来自患者本人；强调数据仅用于科研分析、匿名处理，降低社会期望偏倚；自我报告结果与药片计数结果进行交叉核验，不一致者当日复核或24 h内电话回访确认。

① 统一发药与回收，对照组在基线、6个月随访时，由研究护师定量发放包装完整的药品，准确记录发放片数、规格与疗程；② 规范剩余药片回收与计数，6个月、12个月随访时，现场回收剩余药品、药板、药盒，由设盲双人独立逐片计数并签字确认；③明确缺失与异常处理规则，无法回收、丢失、丢弃、过期的药片单独记录，不计入实际服用数，剩余片数+服用片数与发放片数严重不符时，标记为可疑数据并在统计时说明；④统一判定标准，依从率=（实际服用片数/计划服用片数）×100%，与干预组智能药箱记录的判定规则完全一致，确保两组数据可比。

根据前期研究和文献资料，结合检验水准α=0.05、把握度1–β=0.80及约10%的失访率进行样本量估算，理论所需样本量约为170例。受疫情及实际招募条件限制，最终纳入147例，干预组共招募73人,对照组共招募74人。采用 IBM SPSS Statistics 19.0 软件进行统计分析，检验水准α=0.05。计量资料先进行正态性检验，符合正态分布者以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；非正态分布资料以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。两组在基线、6个月和12个月随访时的服药依从性变化采用重复测量资料分析方法进行比较；主要结局（死亡与再住院复合终点）采用Logistic 回归模型进行分析，并校正护理水平和健康相关生活质量等因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

2020年6月至2022年5月，共筛选192名研究对象，其中35名认为无需药箱提醒，6名基线资料不完整，4名在随访早期退出研究，最终147名纳入统计分析。研究对象年龄（67.5±8.4）岁，女性76名（52.0%）；干预组73人，对照组74人； 11人（7.5%）在随访12个月内死亡。基线水平下，受试者被诊断患病种类平均（4.6±2.3）种，服用常规药物中位数6（5～8）种，其中75人（51.0%）服用过1种或以上潜在不适当用药，且有14（9.3%）人曾在参与研究前6个月内至少跌倒过1次，出现不同程度骨折。干预组受试者的吸烟率低于对照组，差异有统计学意义，其他基线特征相似（表1）。两组在基线水平、用药物计数、潜在不适当用药使用和药物类别分布差异无统计学意义（表2）。

采用一般线性模型分析智能药箱对受试者服药依从性的干预效果（表3）。在校正年龄、吸烟、饮酒及医保等因素后，6个月时，两组自我报告依从性差异无统计学意义（P=0.105）；但药片计数依从性方面，干预组高于对照组[94.6% （95% CI：92.8%~96.7%） vs 90.3% （95% CI：88.5%~92.3%），P=0.002]。12个月时，干预组自我报告依从性和药片计数依从性均高于对照组，差异均有统计学意义（P=0.019和P=0.001）。两组依从性数据均经统一质控，数据可靠、具有可比性。

采用Logistic回归分析两组主要结局差异，并校正护理水平和健康相关生活质量评分。结果显示，6个月和12个月随访时两组主要结局差异均未达到统计学意义（表4）。

本研究基于真实世界场景，采用随机对照设计，系统评价了智能药箱对中老年多重用药患者用药依从性的干预效果。结果显示，与常规用药指导相比，智能药箱干预能够提高患者的用药依从性，且在药片计数依从性这一相对客观的评价指标中表现更为明显。具体而言，干预组在6个月和12个月时药片计数依从性分别为94.6%和95.3%，均高于对照组的90.3%和88.4%；此外，自我报告依从性在12个月时亦高于对照组，提示智能药箱对长期用药行为具有持续改善作用。该结果表明，智能药箱在中老年多重用药患者长期管理中具有较好的应用价值。

中老年多重用药患者由于合并疾病较多、用药种类复杂、服药时间分散，往往更容易出现漏服、错服或自行停药等问题，进而影响整体治疗效果^[1,6-7]。既往研究表明，健康宣教、定期随访等传统干预方式虽可在一定程度上改善依从性，但其长期维持效果有限^[7,11]。与此相比，智能药箱能够通过定时提醒、开箱记录和异常预警等方式，为患者提供持续性的用药支持^[8-10]。本研究中，干预组在6个月时药片计数依从性已显著优于对照组，而自我报告依从性在12个月时才显示组间差异，提示药片计数依从性较自我报告依从性更敏感，更能反映患者真实的用药行为。这一结果与已有研究关于客观监测工具优于主观自报的结论基本一致，也说明智能药箱在提高依从性评估客观性方面具有一定优势。

从临床管理角度看，甲状腺癌或乳腺癌术后中老年患者除需进行专科相关药物治疗外，往往还合并高血压、糖尿病等慢性疾病，需要长期联合应用多种药物，因而更容易形成用药方案复杂、依从性下降的情况^[1-2,6]。本研究结果提示，智能药箱不仅可作为家庭药学服务的辅助工具，也可为甲乳外科长期随访患者的院外管理提供支持。特别是在专科随访逐步向家庭和社区延伸的背景下，智能药箱所具备的提醒、记录与异常预警功能，有望提高专科治疗与基础疾病管理的协同性，为中老年多重用药患者提供更连续的健康管理支持^[8-10]。

在主要结局方面，尽管智能药箱显著改善了用药依从性，但在死亡与再住院复合终点上，两组差异未达到统计学意义。出现这一结果，可能与以下因素有关：①本研究实际纳入样本量少于理论估算样本量，统计效能可能不足以检出主要结局的较小差异；②研究对象合并多种慢性疾病，影响死亡与再住院的因素较多，单一依从性干预措施的作用可能被稀释；③12个月随访时间仍相对有限，智能药箱对临床结局的潜在获益可能需要更长期观察才能体现。既往研究也提示，单一管理措施对多病共存老年患者临床结局的改善往往有限，需要与综合性慢病管理策略相结合^[12-13]。因此，本研究结果更支持智能药箱对用药行为的改善作用，而其对主要临床结局的影响仍需在更大样本、多中心及更长期研究中进一步验证。

本研究还提示，在真实世界场景下，智能药箱的价值不仅体现在依从性改善本身，还体现在为医务人员提供更为客观的患者用药行为数据支持。与单纯依赖患者回忆或门诊口头询问相比，智能药箱记录的开箱与提醒信息更有助于识别长期管理中的高风险人群，并为后续药学服务、护理干预及智慧养老场景中的连续管理提供依据^[8-10]。因此，从应用前景看，智能药箱可进一步嵌入中老年慢病管理、社区居家照护和专科术后长期随访体系中，作为提高用药管理效率和优化患者依从性的重要辅助工具^[14]。

本研究亦存在一定局限性。①本研究为单中心随机对照试验，样本来源相对集中，结果的外推性仍有限。② 本研究主要采用自我报告和药片计数评价用药依从性，虽能在一定程度上反映患者真实用药行为，但未采用 MMAS-8 等标准化依从性量表，可能影响与其他研究结果的横向可比性。③ 实际纳入样本量少于理论估算样本量，可能降低主要结局分析的把握度。④研究对象主要来源于甲乳外科术后长期管理人群，虽有助于体现专科应用场景，但对其他慢病管理人群的适用性仍需进一步验证。未来可结合标准化依从性量表、客观监测指标以及多中心研究设计，进一步评价智能药箱在中老年多重用药管理中的综合价值。

总体而言，智能药箱作为一种基于信息化技术的用药管理工具，可在一定程度上改善甲状腺癌或乳腺癌术后多重用药患者的服药依从性，并有助于规范服药行为。在老龄化背景下，智能药箱在慢性病长期管理中的应用具有一定推广价值，未来可结合药学服务和智慧医疗模式，进一步探索其在老年健康管理中的综合应用效果。