Participation of clinical pharmacists in patient of diffuse alveolar hemorrhage induced by human granulocyte colony-stimulating factor

患者39岁，男，身高170 cm，体重65 kg，身体质量指数22.5 kg/m²。既往体健，因其子患血液病，拟行造血干细胞移植，与其子HLA配型为亲缘单倍体相合，排除禁忌症。于2024年8月31日为捐献造血干细胞收入空军特色医学中心，否认肝炎、结核等传染病病史，否认高血压等慢性病史，否认药物、食物过敏史。

患者入院前在门诊完成各项检查，血常规、尿常规、便常规、手术感染八项、凝血功能及肝肾功能正常，胸片无异常。8月31日9:00入院，血压、心率、体温正常，10:00和18:00给予G-CSF注射液300 μg皮下注射各1次，无其他合并用药。9月1日6:00给予G-CSF注射液300 μg皮下注射1次，患者诉咽部不适，有血丝咳出，7:47急查凝血六项，未见异常。9:30查体，血压100/65 mmHg，血氧饱和度94%，双肺呼吸音清，10:37急查胸部CT，两肺见弥漫分布片状密度增高影及磨玻璃影（图1），提示两肺渗出，排除呼吸道感染，咽喉鼻腔出血和肺栓塞，12:00综合患者咯血及肺部影像学表现，考虑有DAH，病情较重，停G-CSF注射液，停三级护理改一级护理，给予心电、血压、血氧饱和度监测，持续低流量吸氧，根据血氧饱和度调整，给予注射用甲泼尼龙80 mg q12 h，注射用奥美拉唑40 mg q12 h，维生素K₁注射液10 mg q12 h。9月2日8:00，患者血氧饱和度低，在90%～94%之间波动，心率110次/min，血压正常，呼吸颦促（约40次/min），改为高流量吸氧；9:16急查床旁胸片，提示肺部炎症较昨日明显加重，给予注射用甲泼尼龙500 mg q12 h、静注人免疫球蛋白25 g冲击治疗，同时给予重组人凝血因子Ⅶa止血，给予注射用艾司奥美拉唑40 mg q12h预防应激性溃疡，更换常压高流量氧疗仪，后血氧饱和度维持在97%～98%，呼吸频率降至25次/min左右。9月3日9:00患者仍间断咯血，血红蛋白下降至98 g/L，血氧饱和度94%，床旁胸片提示左肺病灶较昨日略加重，继续500 mg甲泼尼龙冲击，加用矛头蝮蛇血凝酶加强止血，高流量给氧条件下加用面罩吸氧；20:00血压下降至87/50 mmHg，紧急输注红细胞后血压升至97/59 mmHg，21:00咯血加重，每间断约10 min就要吐出约20 ml鲜红色血液，继续输注红细胞、血浆400 ml；23:45给予全麻下床旁气管插管，呼吸机辅助呼吸，同时置入胃管，持续胃肠减压、吸痰治疗。胃管引流出鲜红色液体约50 ml，行床旁气管镜检查，镜下见左右主支气管内大量鲜红色血性液体涌出，给予镜下吸引并局部使用去甲肾上腺素稀释液止血，继续输血、止血治疗。9月4日，患者镇痛镇静持续俯卧位通气状态，经口气管插管持续呼吸机辅助呼吸，监护显示体温36 ℃，心率98次/min，血压111/75 mmHg，血氧饱和度91%，输注悬浮红细胞2 U、普通冰冻血浆400 ml，将激素减量至注射用甲泼尼龙120 mg q12 h，考虑血浆置换治疗。9月5日和9月6日给予床旁血浆置换。9月6日患者镇痛镇静持续俯卧位通气状态，经口气管插管持续呼吸机辅助呼吸，监护提示心率89次/min，血压146/60 mmHg，血氧饱和度96%，血浆置换后气道出血减少，血氧饱和度改善，病情好转，将激素减量至注射用甲泼尼龙80 mg q12 h，并限液利尿。9月7日行气管检查见左右主气管及各级支气管开口通畅，可见陈旧性血性分泌物及血栓附着，各分段支气管开口通畅，无新鲜出血。9月8日患者血氧饱和度明显改善，肺泡出血减少，充分评估后脱机拔管；复查胸部CT，两肺见弥漫分布片状密度增高影及磨玻璃高密度影（图1），提示双肺弥漫性肺出血。9月9日患者神志清楚，经鼻高流量氧疗，监护提示体温36 ℃，心率67次/min，血压124/82 mmHg，血氧饱和度97%，激素调整为注射用甲泼尼龙每天早80 mg、晚40 mg，继续吸氧、雾化、抗感染、辅助排痰等治疗。9月11日患者病情平稳，经鼻高流量氧疗，血氧饱和度99%，复查肺部CT继续好转，注射用甲泼尼龙减量为40 mg q12 h。9月13日复查胸部CT，两肺见片状密度增高影及磨玻璃密度影较前减少（图1），提示双肺出血较前减轻。9月14日患者不吸氧状态下血氧饱和度98%，未再诉咽颈部疼痛，注射用甲泼尼龙减量为20 mg q12 h。9月18日复查胸部CT，两肺渗出阴影较前明显减少（图1），提示双肺出血较前明显好转，停用静脉激素，予以醋酸泼尼松片25 mg qd序贯口服治疗。9月20日患者情况稳定出院。

DAH是由不同原因导致肺泡微血管损伤，肺微血管的血液进入肺泡，引起咯血、呼吸困难和贫血，影像表现双肺弥漫性浸润影，并可导致呼吸衰竭的致命性临床综合征^[4]。患者8月31日入院后给予G-CSF注射液皮下注射，无合并用药，9月1日早晨发现咽部不适，咳血症状，血氧饱和度下降，9月1日胸部CT结果显示两肺渗出，排除咽喉鼻腔问题所致出血，考虑DAH，停用G-CSF注射液，给予对症治疗。患者既往无基础疾病，入院前血常规、肝肾功能等各项基础检查均正常，DAH发生于使用G-CSF注射液之后，G-CSF共使用3剂，每剂300 μg，累计剂量14 μg/kg，第一次给药20 h后患者出现症状，且在此期间未使用其他药物。因此，患者G-CSF的使用时间与DAH出现的时间存在时间先后关系。急查抗核抗体及抗核抗体谱、类风湿因子、补体C3及C4、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体、抗髓过氧化物酶等自身免疫相关指标，均未发现异常，可排除其他疾病引起DAH的可能性。查阅药品说明书和文献，G-CSF可引起肺毒性^[5]，国内亦有G-CSF导致DHA的相关报道^[6]。按照国家药品不良反应（ADR）关联性评价判定原则^[7]，G-CSF的结果为“很可能”。另外，根据Naranjo评估量表^[8]得分如下：该 ADR 先前有结论性报告（1分），该ADR 是在使用G-CSF后发生（2分），停药后ADR减轻（1分），排除引起该反应的其他原因（2分），存在ADR的客观证据（1分），总得分7分，故患者DAH与G-CSF“很可能相关”。

DAH的病因可分为自身免疫相关性和非自身免疫相关性两类，自身免疫系统性疾病包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、抗肾小球基底膜病、IgA血管炎、系统性红斑狼疮、白塞病、混合性结缔组织病等，非自身免疫相关性原因包括感染、中毒、药物、化学物质、肺部放射治疗等^[9]。尽管病因各异，但病理生理机制相似，即在疾病的发展过程中，由于多种因素刺激造成的免疫功能紊乱，炎症介质级联反应，氧化应激反应持续刺激肺血管内皮，导致肺泡毛细血管基底膜发生广泛损伤，终末细支气管远端的肺腺泡内广泛出血，充满了含铁血黄素的巨噬细胞在肺泡及肺间质内堆积^[10]。

本例患者出现DAH后急查抗核抗体等自身免疫相关指标均无异常，可排除自身免疫性疾病，药物引起的可能性大。近年来，随着药物种类的增加，多种药物出现药源性DAH报道，如生物制剂度伐利尤单抗注射液^[11]、靶向药物奥希替尼^[12]、抗肺纤维化药物吡非尼酮^[13]等。自身免疫反应和细胞因子风暴是引起药源性DAH的主要原因^[14]。患者应用G-CSF注射液后中性粒细胞持续升高，9月2日炎症因子检验结果提示白介素（IL）-2、IL-6及IL-12p70均升高，G-CSF所致DAH的原因可能为粒细胞短时间内显著增多，肺泡里中性粒细胞大量聚集，巨噬细胞激活，释放的炎性物质抑制粒细胞正常凋亡，产生炎症风暴，导致肺毛细血管内皮损伤，通透性增加，肺泡毛细血管膜损伤。

DAH临床进展迅速，重症患者病死率高，缺少特异性诊断特征，对于临床上出现咯血、低氧血症、进行性贫血的患者应详细询问病史和用药史，尽早诊断，对症治疗^[15]。一旦发生药源性DAH，首先要判断可疑药品并立即予以停用，然后评估临床症状、脏器受累情况，通过吸氧或机械通气等措施，尽可能维持呼吸状况稳定，在支持治疗基础上决定是否使用糖皮质激素、免疫抑制剂、血浆置换或生物制剂等治疗^[16]。

糖皮质激素治疗是DAH治疗的重要手段，重症患者建议使用糖皮质激素冲击治疗，然而对激素用量及用药时间目前尚无定论。文献报道高剂量甲泼尼龙能改善 DAH患者的预后，经验性使用甲泼尼龙30 mg/（kg·d），连用3 d，控制急性出血，当肺泡出血缓解后再逐渐减量^[17]。也有研究认为1 mg/（kg·d）可有效治疗 DAH，并减少激素相关性不良反应^[18]。本例患者应用G-CSF注射液后即出现咯血及进行性加重的呼吸困难，开始给予糖皮质激素甲泼尼龙80 mg q12 h治疗，病情进展，血氧饱和度和血红蛋白继续下降，调整为甲泼尼龙500 mg q12 h冲击治疗，病情好转后，将激素减量至甲泼尼龙80 mg q12 h。因此，糖皮质激素用量需结合患者具体情况：急性DAH，症状快速进展，常应用大剂量激素冲击；慢性DAH，可应用1 mg/（kg·d）治疗。同时，需监测血红蛋白和血氧饱和度情况，评估治疗效果，及时调整激素用量。

血浆置换也是治疗急性DAH的有效措施^[19]。药源性DAH的原因可能为药物导致免疫或过敏反应，血浆置换可短期内改善免疫状态，减少免疫相关肺损伤，按照治疗方案，急性期的血浆置换推荐每天或间隔1～2 d进行^[20]。本例G-CSF注射液引起的DAH与粒细胞刺激因子活化粒细胞导致损伤内皮细胞、肺通透性损伤相关，患者炎症因子指标高，在对症治疗基础上行2次床旁血浆置换，去除过度活化的炎性细胞和细胞因子，患者病情改善明显。

大剂量糖皮质激素治疗可能引发短期或长期副作用，包括消化道损伤、免疫抑制、代谢紊乱等，需做好用药监护，减少激素相关不良反应的发生^[21]。该患者给予G-CSF注射液后出现DAH，病情危重，血氧饱和度持续下降，应用甲泼尼龙500 mg冲击治疗，临床药师建议给予艾司奥美拉唑40 mg静脉泵入，预防消化道出血。甲泼尼龙冲击治疗后，患者仍频繁咯血，需监测血红蛋白，检测便潜血，警惕肺泡出血合并消化道出血。患者因咯血量较大，血红蛋白持续下降，最低时67 g/L，给予重组人凝血因子Ⅶa促进止血。临床药师提示重组人凝血因子输注需严格评估风险与收益，避免过度输注导致血栓等并发症，治疗过程中密切监测凝血指标和生命体征，根据病情调整治疗方案。

高剂量甲泼尼龙应用2 d后，及时降低甲泼尼龙剂量至120 mg，患者症状改善后，将激素减量至甲泼尼龙80 mg q12 h，并根据患者床旁胸片和肺部CT检查结果，逐步降低激素剂量，9月18日停用静脉激素，改为泼尼松片25 mg qd序贯口服治疗，降低激素所致的不良反应。

另外，患者病情危重，免疫力低，易合并肺部感染，在治疗期间需密切监测血常规、C反应蛋白、降钙素原等感染相关指标，如出现感染指标升高，应及时给予经验性抗感染治疗。

DAH是G-CSF罕见的严重不良反应，一般起病急、诊断困难、病情凶险，重症患者病死率高，早期诊断并给予积极治疗尤为重要。临床药师在日常工作中熟悉药物的不良反应和相互作用等信息，可协助医师尽快识别药物不良反应，及时对症治疗。在治疗过程中，临床药师密切关注患者用药情况，开展药学监护，可协助医师调整优化给药方案，为患者的合理安全用药保驾护航。