Meta-analysis of external treatment by Traditional Chinese Medicine for skin pruritus induced by eczema

通过检索国内的中国知网、维普、万方数据、Sinomed和国外的Pubmed、Embase、Lilacs、Cochrane等文献数据库，检索时间为各数据库建库至2024年12月。中文检索词为“湿疹”、“特应性皮炎”、“中药”、“中医”、“中西医结合”，英文检索词为“atopic dermatitis”，“eczema”，“Chinese traditionl medicine”，“herbal medicine”，“herb”，“pruritus”，根据各数据库的检索要求，以主题词、自由词组合检索的方式检索。

①研究类型：纳入研究的设计方案为随机对照试验（RCT），语言不限；②研究对象：由医师根据诊断标准或组织学确认进行评估，诊断为湿疹（非肛周湿疹）或AD，患者年龄、性别、治疗周期不限；③干预措施：治疗组包括外用的单一或复方中药，或同时联合西药治疗；对照组为仅用西药或安慰剂；④结局指标需包含瘙痒评分。

①非RCT研究的文献；②治疗组联合中药内服或其他中医疗法（包括针灸、灌肠等）的文献；③文献质量差，前后数据不一致或不完整的文献；④治疗组用药重复的文献；⑤无全文的文献。

主要结局指标：瘙痒评分；次要结局指标：与瘙痒相关的湿疹面积及严重程度评分（EASI）、中医症状评分、总有效率、复发率以及不良事件。

将检索到的文献导入EndNote X9软件中进行三级筛选，①初步筛选：排除标题及作者都重复的文献；②摘要审查：阅读文献摘要，排除不符合纳入标准的文献；③全文精筛：阅读全文，进一步根据纳入及排除标准筛选文献。

2名研究员分别录入统计学资料，包括第一作者、发表时间、治疗组及对照组病例数，患者年龄范围，湿疹类型、治疗组及对照组用药名称、药物组成，疗程、结局指标及不良反应。建立双重数据核查机制，对存在异质性的条目，由第三方讨论解决。

根据Cochrane系统评价手册5.4.1提供的风险偏倚工具进行偏倚风险评估，并使用RevMan 5.4.1进行制图分析。

采用RevMan5.4.1进行Meta分析，本研究将瘙痒评分作为主要结局指标，瘙痒评分为连续性变量，但由于度量衡单位不一致，故分析统计量使用标准化均数差（SMD）表示；次要结局指标EASI、中医症状评分为连续性变量，度量衡单位一致，故使用均数差（MD）表示；次要结局指标有效率和复发率为二分类变量，使用比值比（OR）表示。两者均使用95%可信区间（CI）。在检测到较大异质性（Cochran’s Q检验，P<0.10, I²≥50%）时，通过临床同质性进行亚组分析，尽可能找出异质性来源。最后利用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

通过跨库检索初步获得973篇文献（中文929篇、英文44篇），经EndNote X9软件初筛，剔除重复文献298篇（30.6%）。排除标题和摘要明显不符的文献555篇（59.6%），精读全文后最终纳入14篇文献，对应14项RCT研究，纳入率为1.44%，具体筛选流程见图1。

本研究共纳入14项RCT研究^[9-22]，分别统计这些研究的病例数、年龄、治疗方法、治疗组和对照组干预措施、疗程以及结局指标。文献的发表年限从2005至2024年。共纳入湿疹病例1 788例，其中，治疗组964例，对照组907例。不同研究对湿疹的诊断和评价标准并不一致，且存在差异。瘙痒评分作为本研究的主要结局指标，EASI评分、总有效率、复发率作为本研究的次要疗效指标。治疗组纳入的研究应用中药或中成药外敷、外洗、外涂、熏蒸、泡洗等方法。治疗时间从7～28 d不等。研究的基本特征及药物组成见表1、表2。随机方法：纳入的14项研究中，有1项提及由第三方机构随机编码^[17]，1项提及区组随机化^[13]，2项提及由电脑或统计软件编码^[18,22]，8项提及随机数字表法^{[11-12,14-16,19-21]}，评为low risk；分配隐藏：2项提到随机分组^[9-10]，但未明确说明具体方法，评为unclear risk。参与人员与结果评估盲法：3项提到双盲，使用安慰剂隐匿^[13,17,22]，评为low risk，10项未提及盲法^{[9-12,14-15,18-21]}，评为unclear risk，1项提及非盲法^[16]，评为high risk；所有文献结局均完整，非选择性报告及其他偏倚来源，均评为low risk，见图2、图3。

根据纳入的14篇文献绘制瘙痒评分漏斗图，由图4所示，图形左右散点分布较为对称，提示存在发表偏倚的风险较小。

对纳入14篇文献的瘙痒评分进行异质性检验，结果P=0.0，I²=48%，表明各研究之间存在一定的异质性。将文献按湿疹类型进行亚组分析，分为急性湿疹、慢性湿疹及其他，对其进行异质性分析，结果如下：急性湿疹组P=0.9，I²=0%，整体效果检验结果Z=6.98，P<0.00001；慢性湿疹组P=0.1，I²=40%，整体效果检验结果Z=8.89，P<0.00001；其他组P=0.0，I²=67%，该组因未标明湿疹类型，故异质性较大，整体效果检验结果Z=4.38，P<0.00001；表明中药外用能够改善各种类型湿疹引起的瘙痒，见图5。

对纳入9篇文献的EASI评分进行异质性检验，结果P<0.000 01，I²=94%，表明各研究之间有较大的异质性，遂进行亚组分析。根据干预措施分为中药联合西药组、单纯中药组及安慰剂组。对3组分别进行异质性检验，结果如下：中药联合西药组P=0.14，I²=45%，整体效果检验结果Z=5.41，P<0.000 01，表明中药外治联合西药的效果优于单纯西药；单纯中药组P=0.68，I²=0%，整体效果检验结果Z=4.74，P<0.000 01，表明单纯中药外治的效果优于单纯西药；安慰剂组P=0.19，I²=42%，整体效果检验结果Z=28.1，P<0.000 01，表明中药外治的效果优于安慰剂。详见图6。

对纳入10篇文献的总有效率进行异质性检验，结果P=0.21，I²=26%，表明各研究之间异质性较小。整体效果检验结果Z=5.49，P<0.000 01，表明中药外用治疗湿疹的总有效率效果优于对照组，见图7。

对纳入的2篇文献进行异质性分析，结果P=0.4，I²=0%，表明研究之间无明显异质性，整体效果检验结果Z=4.74，P<0.000 01，表明中药外用能够改善中医症状评分，见图8。

对纳入3篇文献的复发率进行异质性检验，结果P=0.7，I²=0%，表明各研究之间无明显异质性。整体效果检验结果OR=0.27，其95%CI（0.11，0.66），Z=0.88，P<0.01，表明治疗组和对照组预防湿疹复发时的差异具有统计学意义，说明中药外用预防湿疹的复发率效果优于对照组，见图9。

纳入的14篇文献中有3篇提及不良反应，1篇报道治疗组出现轻微痤疮，1篇报道对照组皮损用药处不适，停药后症状消失，1篇提及对照组症状加重，经停药更换治疗方法后好转。

湿疹属于中医的湿疮、血风疮、浸淫疮、绣球风等范畴^[23]。清代《医宗金鉴·外科心法要诀》^[24]中记载浸淫疮：“此证初生如疥，瘙痒无时，蔓延不止，抓津黄水，浸淫成片。”可见湿疹发病时的瘙痒剧烈及范围之广。临床上湿疹外用药的治疗原则以清热燥湿、祛风止痒为主^[25]。现代研究表明，皮肤瘙痒与组胺、白三烯、白介素等因子密切相关，而蛇床子、黄芩、苦参、白芍等清热燥湿中药的有效成分可以有效抑制这些致痒介质的产生，从而达到缓解皮肤瘙痒的效果^[26]。湿疹引起的瘙痒不仅增加了患者的痛苦，还会引发睡眠问题及焦虑情绪^[27-28]，严重影响患者的生活质量，而且瘙痒会增加患者对皮肤的抓挠，进而引起皮肤的屏障功能受损，进一步加重湿疹的症状^[29]，因此，改善湿疹患者的瘙痒症状尤为重要。经Meta分析，最终明确中药外治法在改善湿疹的瘙痒评分、EASI评分、有效率、中医症状评分、预防复发率中优于对照组，其不良反应也低于对照组。本研究在搜集统计资料时发现以下问题：①纳入的14篇文献以国内文献为主，普遍存在不规范的问题，只有3篇文献提及随机、双盲、对照，并提及隐匿方法，11篇文章提及随机方法，这些问题均导致一定的选择及实施偏倚；②本研究纳入的14篇文献具有一定的异质性，对湿疹类型、干预措施进行亚组分析后异质性降低，其异质性可能还与用药天数、受试者年龄等因素相关；③本次研究中只有2篇文献收集分析与中医症状相关的数据，没有展现出中药外用相较于西药的特色所在。在以后的研究中，应进行严格的大样本、多中心、随机、双盲研究，适当增加与中医相关的特色指标，为中药外治法治疗湿疹引起皮肤瘙痒的有效性、安全性提供循证依据。