Analysis of the particle size of traditional Chinese medicine ointment in the hospital

GF300高效万能粉碎机（上海天翔健台制药机械有限公司）；YM-500型锤式粉碎机（浙江仰业精密设备有限公司）；AM-100型气流式粉碎机（浙江仰业精密设备有限公司）；Sartoriusk BSA224S-CW型电子分析天平（德国赛多利斯集团）；丹东百特Bettersize2型激光粒度分布仪（丹东百特仪器有限公司）；MoticAE2000倒置生物显微镜（麦克奥迪实业集团有限公司）。

金黄膏（批号：200227）、消痔膏（批号：200220）、白玉膏（批号：200217）、冲和膏（批号：200217）、青黛膏（批号：200109）、青石膏（批号：210202）、黛柏湿疹软膏（批号：201015）（本院样品药粉所用的原料饮片均采购自上海万仕诚药业有限公司的合格饮片）；外院1（批号：200625）、外院2（批号：200312）、外院3（批号：200818）、外院4（批号：200709）、外院5（批号：210203）、外院6（批号：201007）（外院的软膏和药粉样品均取自各制剂室正规留样）。

水合氯醛试液（批号：20181210，上海凌峰化学试剂有限公司）；甘油（批号：200602，湖南尔康制药股份有限公司）。

取原料饮片，根据7个软膏的标准处方投料，并分别以GF300高效万能粉碎机120目粉碎，并全部过100目筛网；YM-500锤式粉碎机粉碎（设置参数为6 000 r/min），并全部过120目筛网；AM-100型气流粉碎机粉碎，并全部过120目筛网。具体粉碎参数见表1。

由表1可见，锤式粉碎机和气流粉碎机的粉碎效率明显低于万能粉碎机，且存在物料损耗率高和原料需预处理的问题。

取冲和膏锤式粉碎样品，置于分散器中，以空气为分散介质，采用激光散射（干法），分别选取0.05、0.10、0.20和0.35 MPa气压条件进行测试，评测不同气压对激光粒度分布情况的影响。

由图1可知，随着激光粒度分布仪气压的逐步增大，粒度分布图所呈现的正态分布形态趋于稳定，能够更为清晰、准确地反映被测药粉的整体粒度特征。鉴于本实验运用激光散射分析法的主要目的在于掌握药粉整体粒度状况，且该分析结果并非判定药粉是否满足软膏剂药粉粒度要求的决定性依据，故本实验将0.35 MPa确定为后续激光粒度分布测试的应用指标。

取适量样品置于分散器中，以空气为分散介质，采用激光散射（干法），选取0.35 MPa气压条件进行样品粒度测试，测试结果见表2。

如表2数据所示，以98%颗粒粒径指标为例，本院21个样品中，只有金黄膏和青黛膏万能粉碎机2个样品>180 μm，而外院样品均<180 μm。以体积平均粒径指标分析，我院21个平均粒径在3.34～52.53 μm，外院6个样品平均粒径在38.59～118.50 μm，且气流粉碎机样品的平均粒径可以比万能粉碎机样品减小12%～86%。

结合图2结果可见，我院经万能粉碎机粉碎的样品，其粒度主要分布于10～100 μm区间；外院药粉粒径分布离散度较高，100 μm以上粒径的药粉占比显著高于我院样品。

取水合氯醛50.01 g，加水15 ml、甘油10 ml使溶解，摇匀，制得溶解液。取样品药粉，置于载玻片上，滴加2～3滴水合氯醛试液溶解液，涂抹均匀后观察；取样品药膏，置于载玻片上，滴加2～3滴甘油，涂抹均匀后观察。

显微镜放大倍数：目镜×10，物镜×10（观测结果见表3、表4）。

由表3数据显示，21个本院样品中，只有4个样品未检测出>180 μm的微粒。由表4可见，外院6个样品均检测出了>180 μm的微粒，且粒径普遍集中于300 μm左右，部分样品甚至出现粒径超过1 000 μm的超大微粒。表4结果也进一步证实了激光散射分析法的实验结果。

取我院冲和膏样品，采用锤式粉碎设备进行处理，分别设置30、45、60 min 3种粉碎时间，系统观察粉碎效果差异。结果由表5显示，随着粉碎时间的延长，3个样本的98%颗粒粒径呈现显著减小趋势。然而，通过显微观测发现，3个样本均存在>180 μm的长纤维。

另取我院冲和膏样品，采用三级粉碎工艺，包括初级粉碎（万能粉碎机粉碎45 min），二级粉碎（万能粉碎机粉碎45 min+锤式粉碎45 min），三级粉碎（万能粉碎机粉碎45 min+锤式粉碎45 min+气流粉碎45 min），观察在不同粉碎工艺下，药粉的粒径变化。结果由表6可见，二级粉碎和三级粉碎的98%颗粒径均小于初级粉碎，但两者间差别并不明显。通过显微观测发现，3个样本均存在>180 μm的长纤维。

依据《中华人民共和国药典》2020版（《中国药典》2020版）制剂通则中关于软膏剂粒度项的规定：“除另有规定外，混悬型软膏剂、含饮片细粉的软膏剂不得检出>180 μm的粒子^[2]。该标准未对中药软膏剂与西药软膏剂进行区分，统一划归为软膏剂范畴，这对粉碎难度较大的中药软膏剂而言，客观上设定了较高的工艺技术要求。

《中国药典》2020版收载了3种粒度检测方法^[2]：显微镜法、筛分法和光散射法。其中，软膏剂粒度检测采用显微镜法。本次研究通过对同类样品的光散射法和显微镜法的比较发现，采用光散射法检测^[3-4]时，以98%颗粒粒径为例，本院21个样品中，只有2个万能粉碎机样品>180 μm，且19个样品的体积平均粒径都在50 μm以下，但通过显微镜法检测时，21个取样样品中，有19个样品均存在>180 μm的粒子。

由此可见，通过改善粉碎工艺，采用光散射法检测时，样品药粉的整体粒径已经基本符合要求，而现行《中国药典》2020版中软膏剂粒度的显微检测方法更侧重体现软膏剂局部区域的绝对粒度要求，反映出中药软膏剂在现行粒度标准下面临的工艺挑战。

文献调研显示，北京大学第三医院制剂如意金黄软膏（RYJH 软膏）在2015年某批次药品抽验中，因粒度检查项不合格被通报。该院通过内部质量溯源，发现黄柏等药味含韧性纤维成分，呈细长条状结构，常规粉碎工艺及过筛工序难以将其粒径控制在180 μm以内。由于原料药粒度直接关联制剂成品粒度，上述难粉碎成分成为导致制剂不合格的关键因素。经与药品审批部门技术沟通，该院将质量标准中成品粒度检测项修订为“均不得检出直径>180 μm的粒子”^[5-6]。

本次研究对外院6个样品和本院21个样品共27个样品进行显微检测发现，除本院4个样本外，其余25个样品均检出>180 μm的微粒。研究结果表明，依据现行版《中国药典》2020版对软膏剂的粒度检测要求，本市及外省市医院制剂的中药外用软膏粒度均不符合。

万能粉碎机因结构简单、粉碎效率高，成为目前中药饮片粉碎的主流设备，本实验中我院7个外用软膏品种药粉均经120目万能粉碎机粉碎。锤式粉碎机与万能粉碎机结构相似，以机械粉碎为主；气流粉碎机则通过超音速气流束使物料冲击摩擦粉碎，具有低温、超细、无污染等特性^[7]。

　　本次研究，通过对样品药粉的粉碎工艺研究发现，气流粉碎和锤式粉碎的颗粒平均粒径明显好于万能粉碎；粉碎时间越长，药粉粒径越小；多重粉碎后的药粉粒径明显<初级粉碎的药粉粒径，但对以上样品进行显微检测，仍均发现>180 μm粒子，并且长纤维的粒径长度和粉碎工艺并没有正相关性。粉碎功耗方面，气流与锤式粉碎需先经万能粉碎预处理，以防设备损坏，且气流粉碎效率极低（产量约5 kg/h），处理200～300 kg原料需数周，损耗较大。

综上所述，优化粉碎设备、延长粉碎时间及多重粉碎虽能明显降低中药粉粒径，但存在效率低、损耗大，显微结果仍然有>180 μm微粒等问题，说明现有的锤式粉碎和气流粉碎等工艺，不能满足现行含饮片细粉软膏剂的粒度要求，还有待新的粉碎工艺探索。

杨瑛等^[8]对100种中药粉的激光粒度检测表明，77种微粉粒度分布在0.1～75 μm，23种分布在1～150 μm，揭示不同中药粉碎难度存在显著差异。

本实验通过对显微结果比对《中药材显微鉴定研究与应用》发现，>180 μm 难粉碎粒子主要为黄柏、苦参等药材的纤维、石细胞及晶纤维等结构。

通过对本次研究4个未检出>180 μm微粒样品的处方分析，其中消痔膏、白玉膏处方以白螺狮壳、橄榄核、煅石膏等化石类饮片为主，易于粉碎；青石膏虽含黄柏，但处方占比显著低于金黄膏、青黛膏等品种。

研究表明，现行《中国药典》2020版对含饮片细粉软膏剂的粒度检测标准，对矿物、贝壳类饮片品种可行，但含大量纤维及晶纤维的植物类饮片，其粉碎工艺仍需优化研究。

本研究结果表明，现行《中国药典》2020版对软膏剂粒度的显微镜检测标准对含纤维性饮片的中药软膏提出较高工艺要求，常规粉碎工艺难以完全满足，导致普遍存在粒度不合格问题。尽管优化粉碎工艺（如气流粉碎、多重粉碎）可降低整体粒径，但显微检测仍可能检出少量超标微粒，且工艺改进伴随效率低、能耗高等问题。因此，现行标准对中药软膏的适用性值得探讨，建议结合光散射法等更科学的检测手段，或根据药材特性制定差异化标准，以平衡质量控制与实际生产可行性。