Adverse drug reactions induced by traditional Chinese medicine treatment for new coronavirus pneumonia during the medical observation period

检索中国知网（CNKI）、万方数据库，以“藿香正气胶囊”、“藿香正气丸”、“藿香正气水”、“藿香正气口服液”、“金花清感颗粒”、“连花清瘟胶囊”、“连花清瘟颗粒”、“疏风解毒胶囊”、“疏风解毒颗粒”，分别和“不良反应”、“致”、“引起”“副作用”为关键词。输入PubMed数据库进行检索，以"Huoxiang Zhengqi capsules"、"Huoxiang Zhengqi pills"、"Huoxiang Zhengqi liquid"、"Huoxiang Zhengqi Oral liquid"、"Jinhua Qinggan granule"、"Lianhua Qingwen capsules"、"Lianhua Qingwen granule"、"Shufeng Jiedu capsules"、"Shufeng Jiedu granule"为关键词检索病例报告（case report）。检索时间均从建库至2019年12月。

排除综述类文献、回顾性群案报告；以个案报道为主，排除重复报道、ADR数据缺失或无法判断ADR归属的。

通过Microsoft Excel电子表对ADR的病例报道相关数据进行统计和描述性分析。

对从数据库初检得到的文献，根据排除标准筛选后获得中文文献共61篇，未检索到英文文献。收集病例70例，男性患者为39例（55.7%），女性患者为31例（44.3%）。共有10例有既往过敏史，包括服用藿香正气水9名和疏风解毒胶囊1例，分别占各自过敏例数的16%和50%（表1）。给药途径包括69例口服，1例外用为藿香正气水洗浴引起的肠梗阻。

70例ADR病例的人群年龄跨度较大、较为分散，年龄最小的为藿香正气水导致室上性心动过速的6个月男性患儿，年龄最大的为藿香正气水导致过敏性哮喘的82岁男性患者。发生ADR的病例中，3例为用藿香正气胶囊、4例为用藿香正气丸、5例为用连花清瘟胶囊、2例为用疏风解毒胶囊。因发生病例数少，年龄分布没有统计意义。56例用藿香正气水导致的2例ADR报道中未涉及年龄，剩余54例每个年龄段都有报道，没有年龄聚集性（表2）。

4例服用藿香正气胶囊ADR均发生在1 d内。3例用藿香正气胶囊、5例用连花清瘟胶囊、2例用疏风解毒胶囊发生的ADR均在7 d内。56例服用藿香正气水的患者中有55例发生在1 d内，另有1例以服藿香正气水代替饮酒5年后出现ADR。70例ADR中，出现ADR最快仅几秒，如51岁的女性患者，自觉“中暑”，服用藿香正气水后几秒钟内出现的浑身乏力、冒冷汗、寒战。出现ADR最长的时间为5年，为38岁的女性患者，以服藿香正气水代替饮酒5年，起初每日20～30 ml，后渐增至每日200～300 ml，第5年患者出现精神性障碍，包括神志不清、言行异常（表3）。

3例用藿香正气胶囊导致的ADR，累及系统包括皮肤及附件系统、心血管系统和全身系统。4例用藿香正气丸导致的ADR，累及系统包括皮肤及附件系统、全身系统、消化系统和视觉系统。56例用藿香正气水导致的ADR累及人体的各个系统，以心血管系统和皮肤及附件为主，症状主要为：胸闷、颜面潮红和皮疹等。5例用连花清瘟胶囊导致的ADR，累及皮肤及附件比例为100%，主要表现为瘙痒、皮疹。2例用疏风解毒胶囊导致的ADR，累及心血管系统比例为100%，主要表现为颜面潮红、血压升高（表4）。

70例发生ADR患者的用药剂量大部分都是按说明书推荐剂量服用，共40例，占57%；低于说明书剂量16例，占28%；高于说明书剂量10例，占14%。另外，有推荐用藿香正气水洗浴外用1例发生ADR，其中未报道给药剂量致ADR占3例。用量最大的为32岁女性患者，因和家人发生口角服藿香正气丸300丸，4 h后出现头晕、视物不清、上腹部持续性胀痛、恶心、呕吐、全身无力等症状，为说明书推荐剂量（8丸）的37.5倍。用量最小的为6个月的男性患儿，因发热、呕吐、腹泻服用藿香正气水2 ml，服用3 min后，出现颜面潮红、心律增快，心电图显示“室上性心动过速”，其服用剂量仅为说明书推荐成人剂量（10 ml）的1/5，说明书未推荐婴幼儿剂量。大部分为单独用药，为51例，占73%。值得注意的是，剩余19例合并用药中，11例为双硫仑反应，包含8例藿香正气水与头孢合并用药、2例与甲硝唑合并用药和1例与呋喃唑酮合并用药（表5）。

在70例ADR治疗中，经停药、对症处理，情况均有好转，未出现死亡病例，治疗药物以抗组胺药和激素药为主。3例藿香正气胶囊导致的ADR，抗组胺药和激素的使用比例分别为67%和33%。4例藿香正气丸导致的ADR中，1例引起的药疹停药未予其他处理，2 d后斑退痒止。另外3例胃肠道反应治疗药物主要为胃肠动力药和止吐药，为防止营养和电解质失衡，给予葡萄糖和维生素。肝脏损害治疗药物主要为保肝药物，丘疹瘙痒以抗组胺药为主。56例藿香正气水导致的过敏反应治疗药物以激素类、维生素类、抗组胺类为主。对发生过敏性休克、呼吸急促或困难的患者给予吸氧和肾上腺素能类药物治疗。5例连花清瘟胶囊导致的过敏反应主要症状均包括皮疹，抗组胺药和激素药的使用率分别为100%和80%。2例疏风解毒胶囊导致的ADR中，1例临床表现主要为皮疹、瘙痒，治疗药物为抗组胺类和激素类，1例为血压升高，治疗药物为降压药物。

70例ADR经治疗后转归时间多在1 h以内（33例，占47%），中位数时间为1 h~1 d。2例藿香正气胶囊导致的皮肤及附件反应，经治疗后恢复时间都在2 d以后，1例未说明转归时间。2例藿香正气丸导致的嗳气和红斑，经治疗2 d后恢复，1例肝脏损害经保肝治疗1 w后恢复，1例ADR导致的头晕、心慌、瘙痒，经治疗后1 h内恢复，皮疹逐渐消退。56例藿香正气水导致的ADR在1 h内出现转归，有29例，占52%，1 h~1 d内转归的有14例，占25%。5例连花清瘟胶囊导致的ADR中，1例体温升高，治疗2 d后恢复正常，1例呼吸困难，治疗1 h得到缓解，另外3例皮疹瘙痒分别在1 h内、1 h~1 d、3 d后逐渐缓解。2例疏风解毒胶囊所致ADR中，1例巩膜充血治疗3 d后基本好转，1例血压升高，治疗后1 h内血压恢复正常（表6）。

采用Karch-Lasagna评定方法进行关联性评价，在70例ADR中，肯定相关16例（23%），很可能相关45例(64%)，可能相关9例(13%)。

统计结果显示，藿香正气胶囊、藿香正气丸、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊的病例数在2~5例，年龄段分布分散，因病例数过少，年龄和性别比例不具有参考意义。藿香正气口服液、金花清感颗粒、连花清瘟颗粒、疏风解毒颗粒的ADR病例数均为0。此8种中成药ADR病例数少，甚至为0。56例藿香正气水导致的ADR病例中，男女比例为32∶24（1.33∶1），11例双硫仑反应男女比例为8∶3（2.7∶1），藿香正气水导致的ADR男性稍高可能与双硫仑样反应有关，但未见有报道双硫仑反应与男性关系的研究。56例用藿香正气水发生ADR的患者中，年龄最小的为6个月的男性患儿导致的室上性心动过速，最大的为82岁的男性患者导致的过敏性哮喘，0~90岁以10年为一年龄段，每个年龄段均有报道，但以20~40岁年龄段较多，共23个，占41%，可能与此年龄段用药率高有关。因此藿香正气水不同年龄患者在用药时均应密切观察。

综合统计结果显示，70例ADR发生时间大部分在1 d以内，有64例，其中，1 h内发生的有47例，在1 h~1 d内发生的有17例。因此，医生和患者应在用药1 d内，密切观察ADR和治疗效果，做到早发现、早处理，避免严重ADR的发生。值得一提的是，56例服用藿香正气水导致的ADR中，11例为双硫仑反应，其中10例为1 h内发生，1例发生在服药后5 h。双硫仑样反应即应用某些药物后，再饮用或接触乙醇而发生的“乙醇蓄积”的中毒反应，其严重程度与用药剂量和乙醇量成正比^[3]。藿香正气水含有40%~50%的乙醇，从而诱发了双硫仑样反应。在服用藿香正气水时，应避免同时服用含有“甲硫四氮唑”结构的药物，包括大部分的头孢类药物（如头孢曲松）、硝基咪唑类药物（如甲硝唑）、硝基呋喃类（如呋喃妥因）、双胍类降糖药（如二甲双胍）、磺酰脲类（格列本脲）等。严格来说，两者的服药时间应间隔2 w以上。在不确定是否存在相互作用的时候，应在服药1 h内密切观察服药者反应，避免出现双硫仑反应，严重者可能出现过敏性休克，直接威胁患者的生命。

综合统计70例ADR，累及系统/器官以皮肤及其附件最多，其中瘙痒、皮疹最为常见。除藿香正气水、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊说明书列举了可能导致的ADR外，其他2种说明书为“尚不明确”。3例藿香正气胶囊导致的ADR主要表现在皮肤及其附件、全身性反应。具体表现为：全身发热、瘙痒、面部潮红、过敏性休克、过敏性紫癜。4例藿香正气丸导致的ADR主要累及皮肤及附件、全身性反应、消化系统，具体表现在丘疹、瘙痒、发热、嗳气、恶心、呕吐。56例藿香正气水导致的ADR主要累及心血管系统、呼吸系统、皮肤及附件，具体表现为颜面潮红、心率增快、胸闷、气促、皮疹、瘙痒，有11例为双硫仑反应。1例38岁的女性患者服用藿香正气水代替饮酒5年出现精神病性障碍，1例32岁女性患者导致不自主运动，1例4岁的女性患者导致低血糖昏迷，1例25岁的男性患者导致消化道出血，1例6个月的男性患儿服用藿香正气水2 ml后导致室上性心动过速，1例61岁的女性患者用藿香正气水洗浴导致肠梗阻，均为说明书未报道的ADR。5例连花清瘟胶囊导致的ADR累及皮肤及附件比例为100%，表现为皮肤瘙痒、皮疹、红色风团。2例疏风解毒胶囊累及心血管系统比例为100%，表现为颜面水肿、血压升高。关于藿香正气水的ADR报道相对较多，可能主要与其临床使用率高和其辅料乙醇有关。关于藿香正气胶囊、藿香正气丸、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊过敏反应的个案报道尚少，其临床应用相对安全可靠，但仍有少数患者出现如过敏性皮疹等变态反应，应引起医务人员高度警惕。

综合统计，对70例发生ADR的治疗处置，首先停药，进行对症处理，皮疹瘙痒以激素类和抗组胺药为主，胃肠道反应治疗药物主要为胃肠动力药和止吐药，为防止营养和电解质失衡，另外给予葡萄糖类和维生素类药物，肝脏损害治疗药物主要为保肝药物，对发生过敏性休克、呼吸急促或困难的患者给予吸氧和肾上腺素能类药物治疗，对血压升高患者行降压药物治疗。急性症状如过敏性休克、呼吸急促、胸闷、寒战在1 h内基本缓解，皮疹、瘙痒大部分在1 d内得到缓解，体温升高、肝脏损害、嗳气、视觉障碍在2 d甚至1 w后得到恢复。

对于COVID-19的研究尚不完善，中国及世界各地的研究团队都在加速研究治疗COVID-19的特效药。中医理论认为，COVID-19属“疫”病范畴，病患临床表现为发热或不发热，发热者多身热不扬、干咳、乏力，伴恶心、呕吐、便溏、腹泻等消化系统症状，舌苔普遍厚腻，具有明显的湿毒裹挟之症，病位在肺与脾^[4]。我国历史上遭遇瘟疫、2003年严重急性呼吸综合征（SARS）、2009年甲型流感时，中医通过系统性的方式治愈疾病，发挥了重要作用。金花清感颗粒是2009年甲流期间研发的中成药，全方包括金银花、石膏、甘草等十二味中药，具有疏风宣肺，清热解毒的功效^[5]。连花清瘟胶囊/颗粒是经典名方，从麻杏石甘汤和银翘散而来，包括连翘、金银花等十三味药材，具有清瘟解毒、宣肺解热的功效^[6]。疏风解毒胶囊（颗粒）源自湘西老中医向楚贤祖传经验成方“祛毒散”后经优化而成，包括虎杖、连翘等八味药材，具有疏风解表、宣散表邪、改善发热的功效^[7]。藿香正气方源于宋代《太平惠民和剂局方》，为常用祛湿良方，具有保护胃肠的功效^[8]，用于病毒感染相关疾病的治疗已有多年^[9]。COVID-19治疗以清肺排毒为主，文中9种方剂均属解毒良方，能促进医学观察期人群机体康复，适用于轻症和普通型患者。对于重症患者，与西药联合使用可优势互补、提高治愈出院率、减少重症患者。其中，连花清瘟胶囊导致的ADR少、临床疗效好，可作为医学观察期发热伴乏力患者的首选，伴随有胃肠道不适时，可加服藿香正气水，但因其ADR报道相对较多，服用后需注意观察。

中成药在此次抗疫中疗效显著，在多年的临床应用中，一般认为其耐受性好，ADR轻微。此次发现藿香正气水引起ADR报道相对较多，可能与其用药广泛和辅料含有乙醇有关，其ADR发生的人群年龄分布广泛，小至6个月，大至82岁，有4例为1岁以内的婴幼儿，主要为乙醇中毒和室上性心动过速。婴幼儿生长发育不够完善，比成人更易出现ADR，而儿童又不能正确主动描述症状，需要家长细心观察才能发现，因此医务人员在对患儿用药时应格外谨慎，对患儿家长宣传相关ADR知识，确保及时发现，保证用药安全。目前，国内对中成药ADR发生机制的研究相对较少，希望国内学者能开展更多的研究来探讨ADR的危险因素和发生机制。在服用中成药期间，严格按说明书用药，禁忌烟、酒及辛辣、生冷、油腻食物，不宜同时服用滋补性中药。同时应重视临床ADR观察与监测，尤其在用药初期应密切观察，对出现皮肤瘙痒、恶心、腹痛等轻度过敏反应给予足够重视。