Flos Buddlejae self-heating steam eye mask combined with sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eye disease

本临床研究经上海市同济大学附属东方医院（本院）伦理委员会审批通过（伦理批件号：2023-053）。研究收集2023年6月至2024年9月到本院眼科就诊的干眼患者，入组患者均等、随机分配到对照组和试验组。

0.3%玻璃酸钠滴眼液（S3H0258,参天制药中国有限公司）；密蒙花、薄荷叶（购自上海康桥药业有限公司）;载药量为1.5 g/包的中药包（密蒙花和薄荷叶按照3∶1打粉，过80目筛，得到中药细粉）、自发热片（采用主要成分为铁粉、活性炭、聚乙烯纤维、羧甲基纤维素、工业盐）、蒸汽眼罩均为委托上海暖友实业有限公司制作。温度计（TP503, 深圳瑞思）；荧光素钠染色试纸（购自天津晶明新技术开发有限公司）。

年龄≥18岁，性别不限；自愿参加，并由本人签署书面知情同意书；有双眼干眼症状（至少具有眼部干涩感、异物感、烧灼感、眼痒、疼痛、眼红、视疲劳、视物模糊、视力波动等主观症状之一）^[5.13-14]；中医症状评分（TCM）≥1；中国干眼问卷评分≥7分；荧光素钠染色泪膜破裂时间（fluorscein breakup time，BUT）≤5 s；若5 s<FBUT≤10 s，则须采用荧光素钠染色法（corneal fluorescein staining，CFS ）检查角膜，染色阳性≥1级；最佳矫正视力≥0.2（国际视力表小数记录法）。

免疫系统疾病及内分泌系统失衡；眼部局部感染、眼睑生理解剖学异常及泪液动力学异常等；6个月内眼部创伤或进行过内眼手术、眼部激光手术等；已知对密蒙花或其辅料成分、试验药物或其辅料成分、对荧光素或检查时所涉及的其他物质过敏；怀孕、哺乳期或计划怀孕的女性；依从性差等其他研究者认为不适合参与研究的情况。

两组均给予0.3%玻璃酸钠滴眼液，一次1滴，一日滴眼5~6次，可根据症状适当增减。密蒙花和薄荷叶全部按照《中华人民共和国共和国药典》（一部）2020版^[16]中药饮片相关检测项进行鉴别，经检验质量合格。将1.5 g/包的载药量的中药包和自发热片的不透气侧相对，对齐重叠，药包透气侧面向眼部，自发热体透气侧面向外部，制成密蒙花蒸汽眼罩，开包装随即发热。试验组在玻璃酸钠滴眼液的基础上加用密蒙花中药蒸汽眼罩，2次/d，每次20 min。滴眼液和蒸汽眼罩均为受试者带回家使用，并发放蒸汽眼罩使用说明卡。每7 d访视1次（±2 d），为1周期，共治疗6周，记录滴眼液和蒸汽眼罩使用情况，并发放下一周期蒸汽眼罩。

蒸汽眼罩完成制作后，由生产厂家的检测人员进行发热性能检测。在25℃左右室温环境下，将对折2次的纯棉毛巾平放在桌面，打开蒸汽眼罩的外包装，迅速置于对折毛巾中间位置，将温度计插入发热袋与毛巾中间，使温度计的水银泡处于发热袋的正中心，每隔1 min记录１次温度，共记录40 min（记录时间以min为单位）。记录起温时间（温度高于40℃的最少时间）、最高温度（℃）、发热时长（温度高于40℃的时间段长）和平均温度（℃），共检测3个批号的蒸汽眼罩。并对于中药粉末采用HPLC法和TLC法进行定量和定性分析，建立相关成分的质量标准。此外，在每周访视时，从温度、发热时长和睡眠影响3个方面对密蒙花蒸汽眼罩的使用舒适度进行评价。

每次访视时，由眼科研究者进行BUT值测定，具体方法为：将荧光素钠染色试纸放置到患者下眼睑，闭眼几秒使染色液布满眼球表面，患者眨眼几次后在裂隙灯下观察，采用秒表记录最后一次眨眼睁开后到眼膜破裂之间的时间，闭眼再睁开，重复两次，得到平均值记为BUT。另外，判断荧光素钠染色是否为阳性，根据严重程度分为4个等级：0级（无染色），1级（≤5个染色点，或不超过1个象限），2级（5~30个染色点，或不超过2个象限），3级（弥漫融合成片，波及3个象限或中央光学区）^[14-15]。

根据2021年《国际中医临床实践指南——干眼》 ^[13]，制定和梳理干眼中医症状评分标准以及中医证型要点，详见表1。根据症状表现程度不同，给予分值0~3分，总分即为“TCM症状评分”，作为主要评价指标之一。中医证型包括3个实证（肝经郁热证、邪热留恋证、脾胃湿热证）和3个虚证（肺阴不足证、肝肾阴虚证、气阴两虚证），筛选期进行中医证型判断，包括中医进行四诊辩证和TCM症状评分法折算，后者通过折算总分的最高者确定。

中国干眼问卷有较高的准确性、可信性、敏感性，与中国人用眼习惯相符合，与眼表疾病指数总评分（ocular surface disease index，OSDI）相比，更具有诊断价值^[15]。主要指标包括：一般情况（眼镜佩戴、屈光度手术、眼药水使用、睡眠质量、干燥感、环境敏感度和药物使用）和干眼症状（眼睛干、异物感、眼痛、畏光、分泌物和视力波动），0~4分分别代表没有、偶尔、一半时间、大部分时间和持续5种发生频率。

入组后，每7 d访视1次（±2 d），共6周，每次随访时，进行荧光素钠染色，裂隙灯下观察泪膜破裂时间，记录并计算平均BUT值，受试者完成TCM症状评分表和中国干眼问卷，试验组受试者完成对蒸汽眼罩的舒适度评价。

将两组治疗6周后的BUT、TCM症状评分、中国干眼问卷评分与治疗前比较，评估治疗有效性。参照《中药新药临床研究指导原则》，有效性评估标准如下：①显效：中医症状、体征明显改善（BUT增加≥70%）；②有效：中医症状、体征均有改善（30%≤BUT增加<70%）；③无效：中医症状、体征无改善或加重（BUT增加<30%）。有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

两组受试者在干预前和干预6周后分别进行视力、眼压、眼底检查和眼底照相，每周访视均进行眼底检查。

采用SPSS25.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（SD）表示，组间比较用ｔ检验或重复测量资料方差分析（ANOVA）；计数资料以百分比（%）表示，等级资料采用曼-惠特尼秩和检验（Mann-Whitney U test）。以P<0.05为差异有统计学意义。

本项目共招募入组61例干眼患者，其中，1位患者（对照组）因外部感染患细菌性结膜炎提前退出。其余60例患者均完成6周访视检查，女性、男性患者分别为40例和20例，年龄在23~51岁，平均年龄为（33.0±7.1）岁。患者被随机分配到试验组和对照组（每组30例病眼），试验组包括21例女性和9例男性患者。两组之间，一般数据如性别、年龄和干眼指标数据（BUT、TCM症状评分、中国干眼问卷评分）均无统计学差异 （P>0.05，t检验），具有可比性。对照组0.3%玻璃酸钠滴眼液使用量为每周（0.40±0.13） ml，试验组为每周（0.43±0.19） ml（P=0.522，t检验）。

建立了密蒙花蒸汽眼罩的质量标准检测方法，采用TLC法对该针眼包中薄荷、密蒙花进行定性鉴别，鉴别分离度良好，专属性强，阴性样品无干扰（图1-2）；同时采用HPLC法测定蒙花苷的含量，蒙花苷对照品在0.33~8.25 µg（r=0.999 4）范围内线性关系良好（图3），加样回收率均值为99.44%，RSD为2.57%（n=6），3个批号眼罩样品（批号：20230314、20230410和20230518）中蒙花苷的含量分别为3.96、3.77和3.74 mg/g。另外，密蒙花蒸汽眼罩发热温度平均为（43±5）℃，最高温度小于49℃, 起温时间（达到40℃）小于5 min，温度持续超过20 min，符合热敷眼罩产品的质量标准。试验组30例受试者在每周访视时，对使用舒适度进行评价，结果表明，分别有91.1%、98.3% 和76.1%的受试者认为发热温度适宜、发热时长适宜以及有助眠效果。

治疗前，两组BUT值、TCM症状评分、中国干眼问卷评分均无统计学差异（P=0.095、0.498和0.990，t检验）。与治疗前相比，试验组治疗6周后，BUT值明显升高，而TCM症状评分、中国干眼问卷评分均明显降低（P<0.001，配对t检验）。治疗后试验组的BUT值明显高于对照组，而TCM症状评分和中国干眼问卷评分明显低于对照组（P<0.001，t检验），详见表2。试验组4个治疗前CFS染色2级的干眼患者，其中2个治疗后无点染，2个好转为1级点染，对照组2个治疗前CFS染色2级的干眼患者治疗后均转阴。对照组和试验组的有效率分别是25.9%和81.7%，显效比例分别为10.3%和25.0%（曼-惠特尼U=803.5, P<0.001）。

重复检测方差分析用来检查两组治疗后疗效指标随治疗周期的变化。治疗1~5周，BUT值呈现不断升高趋势，而TCM症状评分和中国干眼问卷评分不断降低，不同的治疗周期对疗效指标改善的影响是显著的（BUT值：P<0.001，TCM症状评分：P<0.001，中国干眼问卷评分：P =0.007），而仅在BUT值和TCM症状评分上，组别和周期表现出有显著性的交互作用，即相互影响（BUT值 P<0.001，TCM症状 P=0.044），见图4。

结果表明，0.3%玻璃酸钠滴眼液联合密蒙花蒸汽眼罩对干眼的治疗效果优于单用滴眼液。

入组60例干眼患者中，TCM症状评分法获得中医证型与中医四诊辩证符合度达到70.0%。根据中医四诊辩证，所收治的干眼患者中，实证以脾胃湿热证居多（占28.33%），虚证以肺阴不足证居多（23.33%），密蒙花蒸汽眼罩对各证型的疗效无明显差异。

根据视力、眼压和眼底检查结果，试验组治疗前后无明显差异，表明本品安全性良好。

干眼，属中医学“目倦”范畴，又名“肝劳”，明代傅仁宇所著《审视瑶函》提出“白涩症”，“不肿不赤，爽快不得，沙涩昏朦，名曰白涩”，也符合现代干眼症状^[19]。中医认为，劳瞻竭视，暗耗精血，即久视伤血，目窍失养，暗耗肝血而致虚火上炎于目，目中脉络瘀滞不通所致。病机以虚为主，虚实夹杂，常夹郁夹湿，治以滋阴降火、开窍通络^[20]。中医药治疗干眼是近年来的研究热点，临床证据图谱显示，中医药治疗干眼具有良好疗效，针灸和中药是中医药治疗干眼研究的两大主要方向，其中针灸的治疗效果优于其他方式^[10]，但针灸治疗的患者依从性差。中药外用侧重于清热明目、芳香开窍^[21-22]，密蒙花清肝明目，退翳，薄荷可引药上行，清利头目。多项临床研究表明，口服或者外用密蒙花清肝明目，退翳，可以通过降低干眼患者泪液中基质金属蛋白酶9、细胞间黏附分子1、白细胞介素6/1-β/18的表达，来改善干眼症状和体征^[23-26]，薄荷提取物熏蒸结合睑板腺按压也有治疗干眼的效果^[27]。

睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction， MGD）是引起EDE的主要原因，而热敷可以通过软化或者液化造成睑板腺堵塞的分泌物，是治疗MGD的传统疗法之一。对于热敷法的温度和时间，有报道^[28]称将睑板腺热量加热到40℃以上才能达到热敷的治疗效果，并且需要睑结膜和腺体的温度达到40℃，而不只是治疗仪器与眼睑接触表面达到40℃，也有建议毛巾热敷的温度需要达到45℃，并且至少维持5 min才有效^[6]，但是，眼睑皮肤加热温度不能太高，以免烫伤。因此，适合的温度范围和足够的发热时间是热敷法治疗干眼的关键。本研究中密蒙花蒸汽眼罩表现出良好的发热性能，可以保持（43±5）℃ 的温度范围至少20 min，起温时间小于5 min，最高温度小于49℃，平均温度为43℃，以上数据与文献推荐的发热要求基本符合，而且在本研究中得到了较好的舒适度反馈。

有调查表明，中医药治疗干眼的相关研究证据质量整体较低^[10]，有待更多探索。本研究采用随机、对照研究设计，严格执行入排标准和研究流程设计，兼顾眼科检查的客观指标和中医症状的主观评分进行疗效评价。结果表明，与干预前相比，密蒙花蒸汽眼罩联合治疗组在干预6周后的BUT评分明显升高，而TCM评分和中国干眼问卷评分明显降低，且改善效果明显优于单用滴眼液的对照组。另外，试验组的有效率（81.7%）显著高于对照组（25.9%），说明密蒙花蒸汽眼罩联用0.3%玻璃酸钠滴眼液对干眼的临床疗效非常显著，也表现出较高的安全性，在干眼临床治疗中值得推广。此外，本研究首创的TCM症状评分表，与中国干眼评分表分值有一定的相关性，并在指导中医证型判断上，与中医四诊辩证符合度较高，在中医药治疗干眼的研究中可以借鉴。

尽管本研究取得了较好的研究结果，但仍然有需要进一步探索的问题。首先，未考查年龄分层的影响，特别是60岁以上的干眼患者没有纳入研究病例中，而老年干眼患者伴随年龄相关的退行性改变以及其他复杂的病理改变，值得进一步探索。

综上所述，0.3%玻璃酸钠滴眼液与密蒙花蒸汽眼罩联合使用，能够有效缓解干眼症状，提高临床有效率，具备良好的安全性，值得进一步推广应用。