Principles and optimal strategy of antibacterial drug therapy in elderly patients with Helicobacter pylori infection

Hp常寄生在胃黏膜组织中，是一种微需氧的螺旋形G^-菌。全球约有50%人口感染Hp^[1]。目前，¹³C- 与¹⁴C-尿素呼气试验、血清抗体检测和胃黏膜活体检查等是检测Hp的主要方法。¹³C-尿素呼气试验是临床应用最普遍的非侵入性诊断方法。Hp主要通过口−口、粪−口传播，共同居住者是潜在的传染源，并具有持续传染的风险。Hp感染是胃癌最重要的可控危险因素，根除Hp可有效减少胃癌发生的可能性，治疗绝大多数消化性溃疡，减少局部阶段的胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。我国人群Hp感染率高达44%^[2]，根除Hp感染对于提高我国居民生活质量，减轻国家社会医疗负担具有重大意义。

高剂量双联方案、三联方案、铋剂四联方案和非铋剂四联方案都可用于Hp根除治疗^[3]，铋剂四联方案，即质子泵抑制剂（protein pump inhibitor, PPI）+铋剂+2种抗菌药物，是我国成人Hp感染主要治疗方案。其疗程一般为14 d，推荐药物见表1。

对于青霉素过敏的成人患者，我国主要推荐含四环素和甲硝唑的铋剂四联方案，或者选用头孢呋辛代替阿莫西林的铋剂四联方案^[4]，具体的抗菌药物见表2。同时，我国在使用克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑两两组合的铋剂四联方案根除Hp时，建议使用全剂量，即1 600 mg/d的甲硝唑^[4]。对于难治性Hp感染的成人患者，我国推荐选用铋剂四联方案，其抗生素组合及用法用量见表3。此外，有条件的情况下，可以根据细菌培养和抗生素药敏实验的结果对患者进行个体化治疗。

标准剂量质子泵抑制剂，餐前0.5 h口服：奥美拉唑20 mg、艾司奥美拉唑20 mg、雷贝拉唑10 mg、兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、艾普拉唑5 mg。铋剂，餐前0.5 h口服：不同药物的用法略有区别，如枸橼酸铋钾220 mg，2次/d。

国外无症状的老年Hp感染者达40%～60%，伴胃十二指肠疾病的Hp感染率超过70%^[5]。根据不同地区社区人群调查，我国约有32.0%～83.4%的老年人感染Hp^[6-7]。根除Hp有利于改善患者胃肠道症状，并在一定程度上抑制或减轻胃黏膜萎缩和肠化的发生，甚至逆转部分胃黏膜萎缩和肠化^[8]。老年人常服用阿司匹林等非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID），根除Hp可降低患者发生消化道溃疡的风险^[9]。然而，Hp根除治疗一般需联合应用抗菌药物，抗菌药物使用时间相对较长，剂量相对较大，发生不良反应的风险增加。并且，老年人多同时患有心血管、脑血管、肾脏、肝脏等多种慢性疾病，合并用药种类多，与药物联合应用的潜在风险增加。老年人的耐受性和依从性低，这也为Hp的根除治疗增加了难度^[10-11]。同时，老年Hp感染患者身体情况不一，杀菌治疗获益也不相同。此外，多数临床医生对老年人Hp根除治疗也持保守态度。因此，对于符合Hp根除指征的老年患者，应该全面评估患者身体状况，评价风险和获益后做选择。根除Hp感染的抗菌药物品种多，每种抗菌药物的不良反应不同，选择合适的抗菌药物对老年Hp患者具有重大意义。

由表1～3可知，阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑、头孢呋辛和呋喃唑酮是我国Hp根除治疗常用的抗菌药物。因此，本文查阅、分析、整合文献与药品说明书，全面、综合评估以上7种抗菌药物，对老年Hp患者的治疗方案进行优化，为医师给老年患者选择治疗方案时提供参考。

阿莫西林是β-内酰胺类抗生素，该类抗生素可引起免疫球蛋白E（immunoglobulin E,IgE)介导的变态反应、皮疹、腹泻、肾毒性等多种不良反应。研究表明，口服阿莫西林可能导致腹泻^[12]。阿莫西林-克拉维酸可能引起老年人肝毒性，且其发生率随年龄增长而升高。55岁以上的患者比年轻患者更容易出现胆汁淤积或混合型肝损伤，并在治疗过程的后期发展为肝损伤。阿莫西林经肾脏代谢，老年患者更有可能出现肾功能减退，因此，在使用阿莫西林时应谨慎选择药物剂量，建议患者定期监测肾功能。

克拉霉素是大环内酯类抗生素，具有抗G⁺菌、G^-菌、非典型病原体及抗分枝杆菌活性^[13]。目前研究表明，大环内酯类药物均可引起QT间期延长^[14-16]。2017年FDA发布警告称，冠状动脉疾病患者使用克拉霉素后心血管死亡风险和全因死亡风险升高^[17-18]。克拉霉素与钙通道阻滞剂联合使用可能影响老年患者或其他有急性肾损伤风险患者^[19]。此外，其可引起肝功能异常，与CYP3A4代谢的药物，如秋水仙碱、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（β-hydroxy-β-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂、口服降糖药/胰岛素、喹硫平、口服抗凝剂、苯二氮䓬类药物联用可能引起严重的不良反应。多数老人患有心血管疾病、糖尿病和其他慢性病，因此，应全面了解患者整体身体情况后，谨慎选择是否选用克拉霉素。

左氧氟沙星属氟喹诺酮类抗菌药物，可引起转氨酶轻度升高，然而，虽然比较罕见，也已有报道表明左氧氟沙星可引起重度肝损伤^[20]。喹诺酮类药物可引起QT间期延长，可能导致危及生命的心率失常^[21-22]。也有研究表明，氟喹诺酮类的使用可能与主动脉瘤与夹层风险增加和主动脉瓣或二尖瓣关闭不全的风险增加具有相关性^[23-24]。多种肌腱病与氟喹诺酮类药物使用相关，其中，左氧氟沙星引发肌腱断裂的风险最高^[25-26]。2018年，FDA强调全身性应用氟喹诺酮类药物可能引起低血糖，特别是糖尿病患者和年龄较大的成人^[27]。氟喹诺酮类药物与NSAID药物联用可能降低癫痫发作的阈值。此外，乳制品、抗酸剂、含锌的复合维生素、某些药物（如硫糖铝）以及其他来源的二价阳离子可大幅降低口服氟喹诺酮类的吸收，应避免联合使用或间隔几小时应用。因此，在选用左氧氟氟沙星时，应详细了解患者身体情况和药物使用情况，对患者进行合理的用药教育。

四环素为四环素类抗生素，其可能改变肠道菌群，引起大量排便和腹泻。四环素可引起罕见但致命的肝毒性^[28]。PPI、矿物质和抗酸剂、镧及奶制品可影响四环素类药物的吸收，口服异维A酸、β-内酰胺类及多种其他药物可与其发生相互作用。因此，选用该药时应更加注意患者联合用药情况。

甲硝唑主要用于治疗厌氧菌和原虫感染，其不良反应可涉及胃肠道、神经和泌尿生殖等系统。也有报道表明其会引起QT间期-延长^[29-30]。甲硝唑与酒精联用可引起双硫仑反应，已有其联用导致猝死的报道^[31-32]。甲硝唑抑制苯妥英、华法林和卡马西平的代谢，其与法华林联用可使国际标准化比值增加数倍，进而增加大出血和轻微出血的风险^[33-34]。利福平等肝药酶诱导剂和泼尼松可能通过增强肝药酶活性从而增加甲硝唑的清除率，而西咪替丁可能通过抑制肝药酶活性增加甲硝唑的血药浓度^[35-37]。水飞蓟素可能通过影响肠道P-蛋白增加甲硝唑的消除率^[38]。含镁、铝的抗酸剂以及考来烯胺也可能通过相互作用影响甲硝唑的吸收。甲硝唑的药物相互作用相对广泛，在使用该药前应根据患者用药情况给予指导，保障患者用药安全。

头孢呋辛是第二代头孢菌素类抗生素，根据目前的临床研究结果和临床经验未发现其在老年人和年轻人之间应用后存在反应差别。呋喃唑酮主要用于难治性Hp感染，但目前尚缺乏其在老年人中应用的资料。

用药安全关系患者生命健康与生活质量，医师用药应以患者为中心，全面了解患者患病情况，为患者提供个性化与人性化的用药服务。根据老年人潜在不适当处方筛查工具 / 处方遗漏筛查工具（screening tool of older person’s prescriptions/screening tool to alert to right treatment，STOPP/START）标准可知，喹诺酮类（如左氧氟沙星、莫西沙星）和大环内酯类（如克拉霉素、阿奇霉素）药物，以及甲硝唑，均可能引起QT间期延长，显著增加诱发致命性室性心律失常的风险。其中，克拉霉素升高冠状动脉患者心血管死亡风险和全因死亡风险，左氧氟沙星可能与主动脉瘤与夹层风险增加和主动脉瓣或二尖瓣关闭不全的风险增加相关。同时，老年人多患有心血管疾病，根除Hp时应谨慎选择。克拉霉素、左氧氟沙星和四环素可能引发较严重的肝功能损伤，在使用时应注意检测患者肝功能，详见表4。药物是一把双刃剑，起治疗作用的同时也具有潜在的不良反应，选用药物时应综合分析药物与患者的具体情况。

老年人多患有慢性病，可能同时服用心血管系统、凝血系统、内分泌系统等多种药物，药物相互作用会影响抗生素的选择。查询STOPP/START 和Beers标准可知，凝血因子Xa抑制剂，阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班，凝血因子Ⅱa抑制剂达比加群与维生素K抑制剂华法林联合大环内酯类药物（P-糖蛋白抑制剂）如克拉霉素，会增加老年患者出血风险。因此，Hp根除治疗也应注意药物联用情况，合理选用药物。克拉霉素主要通过肝脏和肾脏排泄，克拉霉素和其代谢物14-OH克拉霉素在健康老年受试者中的最大血清浓度和曲线下面积都有所增加，且这些药动学的变化与已知的与年龄有关的肾功能减退相平行。克拉霉素主要在肝脏经CYP3A4代谢，其与CYP3A4抑制剂如钙离子阻滞剂（地尔硫䓬、维拉帕米和氨氯地平等）、胺碘酮、秋水仙碱和西柚汁等联合使用可能会进一步增加老年患者中克拉霉素的血药浓度，进而引发严重的不良反应。严重肝功能不全，以及伴有肾功能不全的严重肝功能不全患者，禁用克拉霉素。克拉霉素是CYP3A4抑制剂，可能会抑制利福平、卡马西平、地塞米松和苯巴比妥等药物的代谢，引发严重的不良反应。克拉霉素与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物，洛伐他汀或辛伐他汀）联合使用可能会增加横纹肌溶解症的发生风险。此外，其与经CYP3A4代谢的药物如秋水仙碱、口服降糖药/胰岛素、喹硫平可能引起严重不良反应。氟喹诺酮类药物左氧氟沙星与NSAID类药物（阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬等）联用可能会诱发癫痫，并且乳制品和抗酸剂等会降低其血药浓度。乳制品、抗酸剂会影响四环素吸收，β-内酰胺类和异维A酸与四环素存在相互作用。多种药物如肝药酶诱导剂、泼尼松和水飞蓟素会增加甲硝唑的清除率，抗酸剂和考来烯胺会影响甲硝唑的吸收，此外，甲硝唑会抑制苯妥英钠、华法林和卡马西平的代谢，详见表5。高血压、糖尿病、痛风、心率失常、激素和抗凝剂等与克拉霉素存在相互作用，老年患者选用该药时应更加注意。药物之间可能有相同的吸收、代谢、排泄等途径，因此存在拮抗和协同作用，全面了解药物有助于药物治疗的个体化。Hp感染通过口−口传播，我国大多数家庭成员之间联系紧密，根除Hp有助于提高老年人晚年生活质量。因此，应全面分析老年患者的整体情况后选择合适药物组合进行杀菌治疗，并做好用药指导和心理疏导。若患者身体状况或现实情况无法进行根除治疗，可建议患者分餐。

抗菌药物的药动学受年龄影响，老年人肝肾功能、心脏功能减退，影响抗生素的吸收、分布、代谢与排泄，肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）降低是影响老年人药物选择最重要的因素。对于肾功能受损的患者，阿莫西林一般不需要调整剂量，然而GFR<30 ml/min的患者，剂量应不超过875 mg。临床研究数据表明，克拉霉素用于伴有严重肾功能损伤的患者，需考虑调整剂量。左氧氟沙星可能会引发肝毒性，65岁以上的患者发生致命肝毒性的可能性更大，如果患者有肝炎症状或指征应马上停用。并且，在肌酐清除率<50 ml/min的肾功能不全的患者中，其用药剂量需减少。四环素可致肝损害，且加重氮质血症。因此，原有肝病的患者不宜用此类药物，肾功能损害的患者需根据情况减少剂量。严重肝功能损害的患者，甲硝唑的剂量需减半，重度肾功能损伤的患者可能需调整剂量。头孢呋辛在老年人中无需调整用药剂量，然而当肾功能受损时，必须采用较低的剂量，且其剂量应根据肾功能损害的程度和致病菌的易感性来决定。对于有潜在心律失常、QT间期延长、镁或钾缺乏以及服用ⅠA或Ⅲ类抗心律失常药物的患者应避免使用氟喹诺酮类药物。因此，老年患者根除Hp时，应根据其肝肾功能选择相应的药物，并定期监测其肝肾功能。对于肝肾功能正常的老年患者，使用左氧氟沙星时需谨慎；肝肾功能受损患者，根据肝肾功能情况选择合适的药物，四环素可能不是一个很好的选择。此外，患有心血管疾病的老年患者应避免使用左氧氟沙星。

综上所述，与其他抗生素相比，阿莫西林和头孢呋新安全性相对较高，与老年病、慢性病治疗药物相互作用相对较少，是Hp根除治疗较好的选择。克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑增加心血管疾病患者的治疗风险，克拉霉素和左氧氟沙星与一些心血管疾病常用治疗药物存在相互作用，建议患有心血管相关疾病的老年人酌情选用。