Research progress on the clinical application of remazolam

在选择苯二氮䓬类药物进行程序性镇静时，瑞马唑仑是一种新的选择，与其他常用镇静剂相比，它具有药动学和药效学优势^[6]。在临床Ⅰ期研究中，对健康中国志愿者单次递增剂量和连续输注瑞马唑仑用以研究其安全性、药动学和药效学特性，发现瑞马唑仑的半衰期范围为（34.1±8.1）～（59.8±20.5）min。最初在0.05 mg/kg的剂量下观察到镇静功能，≥0.075 mg/kg的剂量在注射后1～2 min内达到峰值，镇静作用更深、更快。持续输注2 h，瑞马唑仑表现出比咪达唑仑更深的镇静和更快的复苏。对于全身麻醉，诱导期间的给药剂量在0.1～0.2 mg/（kg·min），维持剂量为1 mg/（kg·h），术后镇静0.25 mg/（kg·h）是最佳的给药方案，但在有显著疾病负担的老年患者或ASAⅢ 级手术患者中可以考虑降低剂量^{[7, 8]}。瑞马唑仑的药代动力学和药效学特点是清除率高（1.15±0.12）L/min、稳态分布体积小（35.4±4.2）L且终末半衰期短（70±10）min，持续输注更长时间后的瑞马唑仑药代动力学与大剂量给药后的药代动力学相似^[9]。Chae 等的研究评价了与静脉注射的疗效和安全性相关的剂量-反应关系，意识丧失的ED₅₀和ED₉₅剂量分别为0.11 mg/kg和0.14 mg/kg ，呼吸抑制的剂量分别为0.19 mg/kg和0.27 mg/kg。在所有年龄组中，意识丧失和呼吸抑制之间都有足够的安全边际，但95%的60岁患者需要使用0.19 mg/kg的瑞马唑仑剂量才能导致意识丧失，建议根据患者的年龄调整剂量^[10]。在虚弱和非虚弱老年患者中，瑞马唑仑抑制气管插管反应的ED₉₅分别为0.297 mg/kg（95% CI: 0.231～0.451 mg/kg）和0.331 mg/kg（95% CI: 0.272～0.472 mg/kg），两组CI重叠，且瑞马唑仑抑制虚弱和非虚弱老年患者气管插管相关心血管反应的ED₉₅无差异^[11]。另一项研究描述其在肾功能和肝功能受损受试者中的药动学特性和安全性，与健康志愿者相比，患有严重肝损伤的受试者的清除率降低38.1%，导致轻微的功能恢复延迟（健康受试者8.0 min、中度肝损伤12.1 min、严重肝损伤16.7 min）。在肾功能损害时，血浆清除率与健康受试者相当^[12]。

内镜诊断和治疗技术的可靠性和高效性使其得到了广泛的应用。无痛内镜诊疗通过减少或避免诊疗过程中可能出现的不适症状，提高了患者的舒适性和配合度。瑞马唑仑在内镜手术患者中显示出较高的手术成功率（>80%），患者对其具有良好耐受性，且与安慰剂相比诱导和苏醒时间明显缩短^[4]。2023年，两项多中心、随机对照临床试验探究了瑞马唑仑与丙泊酚联合用药在消化内镜检查中的安全性和有效性，二者联合用药提供了与丙泊酚单药治疗相当的疗效，能够使患者快速诱导和苏醒并提供足够的镇静深度，同时也可减少身体运动，不抑制循环和呼吸功能，不影响睡眠，是胃镜医生和麻醉医生的首选方案^{[13, 14]}。Li 等评估了瑞马唑仑联合艾氯胺酮用于门诊结肠镜检查的疗效和安全性，发现瑞马唑仑联合艾氯胺酮与丙泊酚的疗效相似，但瑞马唑仑联合艾氯胺酮治疗的患者注射疼痛较少，血流动力学更稳定，但诱导和苏醒时间较长^[15]。Fan 等的研究表明，瑞马唑仑在宫腔镜手术中可以安全有效地用于镇静，持续时间短（<30 min），对心血管和呼吸系统影响小，镇静深度适当，不良事件发生率低，且无注射疼痛^[16]。Lee等研究发现，在内镜逆行胰胆管造影（ERCP）患者中，瑞马唑仑与丙泊酚的疗效和安全性相近^[17]。另一项研究对比分析了在接受ERCP治疗过程中，采用两种药物联合阿芬太尼进行镇静的安全性和有效性，研究结果显示在深度镇静条件下接受择期ERCP治疗的患者中，采用瑞马唑仑-阿芬太尼联合给药组的患者低氧发生率显著降低，并表现出一定的血流动力学优势^[18]。纤维支气管镜在肺支气管疾病的早期诊断和治疗过程中具有显著优势。一项研究比较了瑞马唑仑与丙泊酚联合阿芬太尼应用于无痛支气管镜检查的安全性和有效性，研究结果显示瑞马唑仑联合阿芬太尼方案在检查过程中呼吸抑制发生率较低，有利于维护患者自主呼吸，从而降低检查期间呼吸抑制的风险。此外，该方案在低血压和咳嗽发生率方面优于丙泊酚，且躯体运动反应与丙泊酚相当^[19]。Zhang等研究了瑞马唑仑与丙泊酚在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者药物诱导睡眠内镜（DISE）的疗效和安全性，发现瑞马唑仑与丙泊酚在DISE的镇静效果上并无显著差别。然而，与丙泊酚相比，瑞马唑仑降低了低氧血症的发生率，展现出更高的安全性，同时具有更好的血流动力学稳定性和更低的不良反应风险，如心动过缓和呼吸频率下降^[20]。

综上所述，瑞马唑仑在内镜检查的安全性与丙泊酚几乎相同，但无注射痛、具有更稳定的血流动力学优势，低氧血症的发生率更低，且与其他麻醉镇静药物具有良好的协同性（表1）。

随着时代的发展，患者从舒适、安全麻醉的角度考虑，希望在无痛、轻松、舒适的条件下进行手术，并能快速、安全地出院，对麻醉医生提出了更高的要求。瑞马唑仑是成功应用于临床实践的新型静脉麻醉剂，这主要得益于其在血流动力学稳定性方面相较于丙泊酚的显著优势。瑞马唑仑作为一种具备药理学特性的软性药物，有望在一定程度上取代丙泊酚，成为未来全身麻醉的静脉麻醉剂^[2]。

Gao等研究丙泊酚对颈动脉内膜切除术患者全麻诱导时脑氧饱和度和脑血流动力学的影响和安全性，结果显示麻醉诱导后两组患者局部脑氧饱和度（SrO₂）均显著升高，意识丧失后SrO₂均显著下降，各组间SrO₂相对变化的平均值无差异，两组间各时间点的平均血流速度、阻力指数、心率、心排血指数的差异均无统计学意义^[21]。Hu等旨在比较不同剂量的瑞马唑仑和依托咪酯对心脏手术患者麻醉诱导的血流动力学影响，结果证实与依托咪酯相比，低剂量瑞马唑仑（0.2 mg/kg）用于心脏病患者的麻醉诱导时，不仅可以提供稳定的血流动力学参数，而且引起的不良反应更少^[22]。Huang等在比较瑞马唑仑与依托咪酯在气管插管时对平均动脉压的影响，研究结果显示，在联合使用芬太尼的情况下，瑞马唑仑组的平均动脉压和心率较依托咪酯组低，诱导后低血压发生率较高，导致在麻醉诱导期间瑞马唑仑组需要更多的麻黄碱^[23]。另外两项临床试验证实，瑞马唑仑与丙泊酚在腹腔镜胆囊切除术及日间手术中均能有效地确保患者安全地诱导和维持麻醉，瑞马唑仑在血流动力学变化及注射痛方面表现更为出色，但瑞马唑仑组的麻醉后苏醒时间较长^{[24, 25]}。Yue等研究了瑞马唑仑与丙泊酚联合艾司氯胺酮在流产手术的效果，与丙泊酚相比，瑞马唑仑/艾司氯胺酮联合用药起效快、恢复迅速，血流动力学副作用轻微，不良事件少，这种联合用药可以替代全身麻醉用于流产手术^[26]。在接受心房颤动消融术的患者中，使用瑞马唑仑与地氟醚的全身麻醉可显著降低血管活性药物需求，改善血液动力学稳定性，而不会增加术后并发症^[27]。

与咪达唑仑或丙泊酚相比，多项随机临床试验已经证明了瑞马唑仑作为全身麻醉药的安全性和有效性。然而，在广泛推广瑞马唑仑用于全身麻醉之前，应关注患者的术后恢复。Choi等通过一项随机非劣效试验比较了基于瑞马唑仑和基于丙泊酚的全凭静脉麻醉对术后恢复质量的差异，在接受甲状腺切除术的女性患者中，基于瑞马唑仑的全凭静脉麻醉（TIVA）后的恢复质量（QoR）非劣效于基于丙泊酚的TIVA。瑞马唑仑可以作为一种获得良好QoR的麻醉方法的选择，与接受基于丙泊酚TIVA的患者体验相当^[28]。但也有研究得出了不同的结论，Mao等比较了瑞马唑仑和丙泊酚在泌尿外科手术患者术后恢复方面的全麻效果，在术后第1天，患者在瑞马唑仑全麻下的恢复质量暂时下降，但在手术后第3天可恢复到与丙泊酚麻醉水平大致相当的水平。在QoR-15量表的5个维度中，瑞马唑仑组患者躯体舒适度和情感状态得分均低于丙泊酚组。研究证明，瑞马唑仑全身麻醉暂时损害了接受泌尿外科手术的患者的恢复质量^[29]。今后还需要对其它类型的手术进行进一步的临床试验，以确认瑞马唑仑对患者康复的长期影响。

综上所述，瑞马唑仑在全身麻醉中与其它麻醉药物具有良好的协同效果，联合用药具有起效快、苏醒快、医患满意度高等优势。但术中低血压和心率的改变不同研究呈现出不同的结论，仍有待于更大规模的进一步研究（表2）。

根据世界卫生组织的数据显示，全球范围内的老龄人口呈现出快速增长的趋势，老年患者的发病率也随着人口老龄化的增加而增加。衰老引起的生理变化可影响老年人对药物的敏感性增加，老年人发生不良事件，如术后认知功能障碍（POCD）、低氧血症、低血压、心律失常和食管反流的风险增加。

Yang等研究瑞马唑仑对接受骨科手术的老年成年患者术后谵妄的影响，此研究纳入了320名年龄在60岁以上的经美国麻醉医师协会判定身体状态为Ⅰ～Ⅲ级的接受骨科手术的患者，瑞马唑仑组术后精神错乱发生率15.6%，丙泊酚组术后发生率12.4%，两组患者的精神错乱发作时间、发病持续时间、精神错乱亚型均无显著性差异^[30]。Liao等比较瑞马唑仑和右美托咪定对老年胃癌患者术后POCD的影响，104例老年患者（年龄65～80岁）接受腹腔镜下胃癌根治性切除术被分为瑞马唑仑、右美托咪定和生理盐水3组。结果显示，术后3 d和7 d，与生理盐水组相比，两组患者的MMSE和MoCA评分均较高，POCD的发生率均有所降低，表明瑞马唑仑与右美托咪定在降低老年患者根治性胃癌切除术后POCD的发生率方面同样有益，可能是由于炎症反应减少所致^[31]。在另一项髋关节手术的临床试验中，研究人员发现，老年患者在接受低剂量瑞马唑仑0.1 mg/（kg·h）静脉注射联合全身麻醉时，有助于缓解患者应激、疼痛、改善认知功能，并降低炎症反应，这种新型复合麻醉策略在临床实践中具有推广价值^[32]。通过一项双中心、前瞻性、随机对照研究，Liu等探讨了瑞马唑仑对老年胃肠道内镜检查患者低氧血症发生率的影响，研究结果表明，在60～80岁的患者群体中，相较于丙泊酚，尽管在镇静过程中需增加补充剂量，瑞马唑仑仍能有效改善老年患者的中度低氧血症（即85%≤SpO₂<90%）和低血压风险^[33]。Sekiguchi等对中老年患者在全麻诱导期内的血流动力学进行了比较分析，患者接受瑞马唑仑12 mg/（kg·h）或丙泊酚（3 μg/ml，TCI）联合瑞芬太尼诱导麻醉，试验结果显示，在麻醉诱导过程中，瑞马唑仑组与丙泊酚组在血流动力学方面并无显著差异，据此，研究认为，在全麻诱导过程中，不仅麻醉剂的选择至关重要，而且麻醉剂的剂量和使用方法同样对血液动力学稳定性产生重大影响^[34]。Lee等比较了老年全膝关节置换术患者使用瑞马唑仑或七氟醚术后急性肾损伤发生率。结果表明，对于术中生命体征可能下降的患者，可推荐使用瑞马唑仑，然而，瑞马唑仑稳定的血流动力学不足以预防术后急性肾损伤，应进一步进行瑞马唑仑的大规模、双盲、随机对照试验^[35]。Deng等探讨术中瑞马唑仑镇静对老年患者全关节置换术后睡眠质量的影响。108名老年患者被随机分为瑞马唑仑组或常规组（右美托咪定），采用理查兹·坎贝尔睡眠问卷（RCSQ）评估睡眠质量。结果显示，对于在椎管内麻醉下进行全关节置换术的老年患者，术中瑞马唑仑可安全有效地用于镇静，但术后有效手术时的睡眠质量仍不确定^[36]。Kuang等探讨瑞马唑仑对老年肺叶切除术患者术后认知功能、术中血流动力学和氧合的影响。术前1 d和术后7 d分别采用神经心理测试来评估认知功能。结果显示，瑞马唑仑（相对于丙泊酚）可减轻标准神经心理测试测量的术后短期认知功能障碍程度，更好地优化术中血流动力学，并改善单肺通气期间的氧合^[37]。

综上所述，瑞马唑仑可以改善老年患者术后认知功能，不增加术后精神错乱的风险，同时可以稳定老年患者术中血流动力学，降低低血压和低氧血症的风险（表3）。

围术期低体温、低血压、低氧血症、术后颤抖、谵妄、苏醒期躁动、术后恶心呕吐（PONV）等都是常见的不良反应。Wang等比较瑞马唑仑和丙泊酚在非插管全身麻醉下接受冷刀宫颈锥切术患者中的心肺安全性，与丙泊酚-阿芬太尼联合用药相比，瑞马唑仑联合阿芬太尼降低了心肺不良事件的发生率^[38]。Lee等研究瑞马唑仑与七氟醚对全身麻醉下腹腔镜妇科手术患者术后颤抖的影响，与七氟醚相比，瑞马唑仑对低温和术后寒战的麻醉维持效果优于七氟醚^[39]。瑞马唑仑可能不像其他苯二氮䓬类药物那样，对术后认知和精神错乱产生有害影响^[40]。Kaneko等研究瑞马唑仑对全身麻醉下经导管主动脉瓣植入术后谵妄发生率的影响，本研究表明，接受瑞马唑仑治疗的患者的谵妄发生率低于接受丙泊酚治疗的患者，就术后谵妄而言，瑞马唑仑可能对经股-经导管主动脉瓣置换术有益^[41]。Zhang等研究丙泊酚或瑞马唑仑联合艾司氯胺酮对胃肠镜检查期间肥胖患者低氧血症发生率的影响，与丙泊酚相比，瑞马唑仑可以降低肥胖患者在胃肠道内镜检查中严重低氧血症的发生率^[42]。Duan等比较瑞马唑仑和丙泊酚对老年髋关节置换术患者苏醒期躁动的影响，与丙泊酚相比，瑞马唑仑降低了苏醒期激动的发生率，同时保持了更稳定的血流动力学参数，降低了术后不良事件的发生率^[43]。常规使用血管紧张素轴阻断剂的患者易患低血压，Song等比较了经血管紧张素轴阻滞治疗的患者使用瑞马唑仑或丙泊酚降低诱导后低血压的总发生率，与丙泊酚相比，瑞马唑仑的降压作用更小，诱导后低血压发生率更低^[44]。瑞马唑仑于2020年首次被批准作为成人全麻药，目前仍没有儿科标签。Kimoto等研究使用瑞马唑仑作为儿童气管内全身麻醉的辅助药物，结果显示，接受瑞马唑仑作为全身气管内麻醉辅助治疗的儿童表现出血流动力学变异性，在某些情况下可能需要使用麻黄碱进行治疗，术中接受瑞玛唑仑治疗的患者表现出快速苏醒的反应性且已符合出院标准^[45]。术后恶心呕吐是一种令人痛苦和不愉快的术后并发症，所使用的全麻药的类型是一个可能性的潜在危险因素。Suzuki等通过回顾性研究比较了瑞马唑仑和丙泊酚之间的术后恶心、呕吐发生率，分析显示，接受瑞马唑仑全身静脉全麻的患者比接受丙泊酚的患者恶心和呕吐的发生率更高^[46]。但也有研究得出相反的结论，Kim等比较瑞马唑仑与七氟醚在鼓室成形术合并乳突切除术后恶心呕吐的发生率，研究表明瑞马唑仑可以降低术后早期恶心呕吐的发病率^[47]。Matsumoto等比较瑞马唑仑和丙泊酚作为全麻药对腹腔镜妇科手术后恶心和呕吐发生率的疗效，结果表明瑞马唑仑在预防术后恶心和呕吐方面可能与丙泊酚一样有效^[48]。

综上所述，与丙泊酚相比，瑞马唑仑低血压、低氧血症和精神错乱的发生率较低，瑞马唑仑对低温和术后寒战的麻醉维持效果优于七氟醚。对于术后恶心呕吐的不良反应，不同研究得出的结论不一致，研究结果需要在更大规模的前瞻性随机对照试验中得到证实（表4）。

先前的研究一致报道，在没有氟马西尼的情况下，瑞马唑仑全身静脉麻醉后的意识恢复比使用丙泊酚要慢。Lee等比较了瑞马唑仑联合氟马西尼、丙泊酚麻醉治疗开放甲状腺切除术恢复情况，结果表明，与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组的首次睁眼时间和拔管时间明显更快，其他术后结果均无明显差异。将氟马西尼与基于瑞马唑仑的全身静脉麻醉相结合，提供了快速和可靠的意识恢复^[49]。Chen等研究瑞马唑仑诱导镇静后的精神运动恢复及氟马西尼作为解药的疗效。结果显示，瑞马唑仑组镇静后的精神运动恢复比咪达唑仑更快，但在清醒镇静2 h后对神经生理学功能和认知的中度和短期残余作用表明，需要对患者在出院前进行心理运动评估^[50]。Pan等通过一项前瞻性随机对照试验，比较在刚性支气管镜下接受气管内手术的患者中瑞马唑仑-氟马西尼与丙泊酚麻醉后的苏醒时间，研究发现瑞马唑仑-氟马西尼的苏醒时间比丙泊酚更短，不会出现显著的血流动力学变化或不良事件，这在气道阻塞或气管食管瘘患者以及随时有气道阻塞或通气功能障碍风险的患者中具有显著优势^[51]。Sato等通过回顾性临床研究比较在苏醒期使用氟马西尼拮抗剂的瑞马唑仑麻醉和丙泊酚麻醉的手术患者的拔管回忆发生率，与丙泊酚麻醉相比，瑞马唑仑麻醉不会增加拔管回忆的发生率^[52]。Oh等比较丙泊酚或瑞马唑仑联合氟马西尼逆转全静脉麻醉患者的苏醒情况，以瑞马唑仑为基础的全身静脉麻醉加氟马西尼逆转可能有效缩短苏醒时间，但在麻醉后监测治疗室中观察到显著的再镇静发生率。需要进一步的研究来确定常规使用氟马西尼的适当剂量和时间，并将再次镇静的风险降至最低^[53]。另一项研究显示瑞马唑仑与氟马西尼的全身静脉麻醉恢复速度较丙泊酚快，但联合用药可能导致延迟性精神运动能力下降。麻醉后需密切观察瑞马唑仑的残留效应，特别是被拮抗时^[54]。Wu等通过Meta分析，对瑞马唑仑联合氟马西尼与丙泊酚镇静麻醉后的苏醒状况进行了系统评价，现有证据表明，相较于丙泊酚，瑞马唑仑与氟马西尼的联合应用可加速全身麻醉后的苏醒，并降低呼吸抑制的风险。然而，在临床实践中采用此种组合时，需重视再次镇静的高风险因素^[55]。

综上所述，以瑞马唑仑为基础的麻醉加氟马西尼逆转可能有效缩短苏醒时间，提供快速可靠的意识和精神运动恢复，且不会增加拔管回忆的发生率，也不会出现显著的血流动力学变化或不良事件。但瑞马唑仑与氟马西尼联合用药可导致延迟性精神运动能力下降。麻醉后需要仔细观察瑞马唑仑的中度至持久残留效果，尤其是当被氟马西尼拮抗时。需要在出院前进行心理运动评估（表5）。

多项研究表明，相较于目前临床常应用的镇静药物咪达唑仑、丙泊酚、右美托咪定等，瑞马唑仑在程序性镇静、麻醉诱导和维持等方面具有良好的效果和优势，其在与静脉麻醉药和阿片类镇痛药联合用药方面均显示出较好的呼吸循环稳定性^[56]。然而，瑞马唑仑是否可以用于婴幼儿、妊娠期患者、超高龄老年人、ICU危重症患者、肥胖、抑郁症、癫痫患者等特殊人群的麻醉还需要进一步研究；用药后不良反应的发生如苏醒延迟、躁动、低氧血症、低血压、术后恶心呕吐、精神错乱等也值得关注。未来应该进一步开展多中心、大样本量研究，阐明瑞马唑仑的安全性、有效性、最佳剂量、潜在不良反应、与阿片类镇痛药的相互作用、长期使用是否会有耐受性、有无戒断症状等。