Research progress on the effects and mechanisms of plateau hypoxia on drug metabolism

在高原地区，机体会经历一系列的生理和病理变化，从而诱发一系列独特的高原病。这些疾病与机体在高原低氧环境下的适应性变化紧密相关。对于在高原生活或工作的人，了解这些影响及其机制对高原病的预防和治疗至关重要。此外，海拔高度、停留时间和生理机理等因素也会影响高原低氧对机体功能和代谢的影响程度^[6]。保宏翔等^[7]以急进高原后人体为研究对象，发现由于气压和空气水平的改变，人体在高原环境中感知能力下降，从而导致了视觉失真和认知模糊，也可能会出现所谓的“高原反应”，如头痛、恶心等，这些生理反应可能导致个体对时间的感知出现偏差。

急性或慢性暴露于高原低氧环境后，药物的药动学参数会发生显著变化^{[8, 9]}。已有大量文献证实，高原特殊环境会导致机体药动学参数发生显著的改变。对家兔的研究表明，急性缺氧使茶碱在兔体内的AUC增加，清除率（CL）降低^[10]。对狗的研究表明，慢性低氧暴露降低了地尔硫䓬的CL和表观分布容积（V_d）^[11]。近年来，更多的研究是在大鼠身上进行的。Gola等^[12]发现，在模拟高度7620米暴露一天后，布洛芬的半衰期（t_1/2）和平均停留时间（MRT）与在海平面时相比均增加。7 d和14 d布洛芬在大鼠体内的CL分别下降29%和44%。Zhu等^[13]发现，使大鼠暴露于海拔5000米维持3 d或30 d，对乙酰氨基酚的t_1/2分别增加21.7%和40.9%，MRT增加19.6%和24.6%，AUC分别增加1.9倍和2.3倍。CL值降低1.9倍和2.3倍，V_d降低37.6%和38.6%。盐酸二甲双胍的t_1/2分别提高27.8%和56.6%，MRT延长24.6%和53.6%，峰浓度（C_max）下降13.2%和25.6%。人体与动物在药物代谢活性和水平方面存在很大差异。在某些情况下，药物的清除率可能会降低；而在其他情况下，它可能会增加。这些差异对于高原地区合理用药的考量至关重要。Ritschel等^[14]报道的研究表明，长期暴露于海拔4360m的环境后，哌替啶的消除速率常数（K_e）和CL降低，而MRT增加。Zhang^[15]的研究表明，长期暴露于高海拔环境使利多卡因的t_1/2升高29.8%。也有研究者利用临床模型研究了高海拔低氧对药物代谢的影响。结果表明，高原低氧可降低大部分药物的代谢，延长其清除过程。然而，这些变化的机制尚不完全清楚。据国内学者推测，缺氧对药物代谢的影响是由于缺氧条件下通过代谢器官的血流量的改变和血浆蛋白含量的变化^[16]。黄琴等^[17]研究结果显示，阿托伐他汀在高脂血症大鼠体内生物利用度得到增强，吸收速度加快，同时药物在体内的滞留时间显著缩短。周杨等^[18]发现氯沙坦钾在缺氧组主要表现为AUC、C_max降低、t_1/2缩短、CL和V_d升高，表现为口服吸收减慢，吸收程度降低，消除加快。

在高原低氧环境下，机体的生理变化和身体状况差异，以及遗传因素和生活习惯的不同，进一步加剧了药物代谢的差异^[19]。Li等^[20]通过对比平原汉族、世居高原汉族和藏族志愿者的磺胺甲噁唑药动学特征，我们观察到在高原世居汉族和藏族健康男性志愿者体内，磺胺甲噁唑的药物代谢动力学存在显著变化，具体表现为t_1/2延长和CL降低。

综上所述，在高原低氧的特殊环境下，个别药物除外，多数药物代谢速率降低，具体表现为MRT（平均滞留时间）、t_1/2（半衰期）和AUC（药时曲线下面积）的升高，同时消除速率常数和清除率相应降低，见表1。

药物代谢酶表达的变化对药物体内代谢至关重要^[21]。肝脏代谢过程分为Ⅰ相（如CYP450，CYP1A1和CYP1A2）和Ⅱ相（如NATs和GSTs）^{[22, 23]}。药物代谢是生物转化的核心途径。Ⅰ相代谢主要参与氧化、还原、水解等反应，其中细胞色素P450（CYP450）是最主要的Ⅰ相代谢酶，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4代谢90%以上的药物^[22]。Ⅱ相代谢酶主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化等反应,主要有N-乙酰基转移酶（NATs）、谷胱甘肽巯基转移酶（GSTs）以及葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）等^[23]。

关于高原环境下药物代谢酶表达的研究，主要关注CYP450酶系统。Kurdi等人^[24]发现急性缺氧48小时后，家兔CYP1A1蛋白表达下降约20%。Fradette等人^[25]指出，急性低氧下，CYP3A6表达增加，而CYP1A1、1A2和2C16表达下降^[26]。CYP3A4和CYP3A7在肺纤维细胞中表达受高原低氧影响^[27]。Zhou等人^[28]的研究显示，模拟高原环境时，中度缺氧会抑制肝脏代谢酶。Zhu等^[29]在大鼠中观察到，高原低氧下CYP3A1表达降低，急性、慢性和返回平原的缺氧组分别下降23.95%、36.46%和29.59%。UGT1A1酶在高原低氧下，急性和慢性环境蛋白表达均下降^[30]，N-乙酰基转移酶Ⅱ活性在4600米下降38.7%^[19]。低温也影响酶动力学，张赛等^[31]的研究显示，体温降低影响药物代谢。

总结，高原低氧下，CYP450酶如CYP1A2、CYP2B6的表达降低，导致咖啡因和苯妥英钠等药物代谢减慢^[32]，表明低氧条件下的酶变化与药物代谢特性相符。

目前，关于高原低氧条件下对药物代谢的影响机制仍处于摸索阶段，尚未形成明确的定论。缺氧条件下生理指标的变化并不能完全反映药物代谢的变化，因为不同的药物有不同的趋势。有报道称，在低氧条件下可能抑制肝脏药物代谢酶和肠道菌群的表达和活性来影响药物代谢^{[21, 33, 34]}。

药物代谢主要发生在肝脏，分为Ⅰ期和Ⅱ期代谢，其中Ⅰ期代谢的某些反应依赖于氧气。细胞色素P450酶（CYPs）作为关键代谢酶，其活性受O₂浓度影响显著。CYPs家族包括CYP1A、CYP2A6等，其90%以上药物由肝脏代谢。而且，它们的表达或活性的改变将显著影响大多数药物的代谢^[35]。

Gola等^[36]的研究表明，在模拟海拔7620米暴露1、7、14 d后，CYP2C9活性降低，布洛芬的代谢减慢。一些学者也研究发现，暴露于高海拔3 d的大鼠，CYP1A2、CYP3A1的酶活性明显降低^{[37, 38]}。此外，国内学者在海拔4300米的高原进行研究证实，在急性缺氧条件下，大鼠的CYP3A1活性降低，进而造成其底物西地那非代谢速度减缓^[8]。Duan等^[39]研究发现不论是高原急性还是低氧条件下，均会降低大鼠CYP1A2、CYP2E1和CYP3A1的活性，而增强了CYP2D1和CYP2D6的活性。近年来，许多研究者强调了Ⅱ期药物代谢酶的重要性。Li等^[9]研究发现，在高原低氧环境下会影响大鼠体内UGT1A1蛋白的表达，减弱对乙酰氨基酚的代谢。此外，既往研究表明在高海拔低氧条件下也会影响肾功能，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）可作为临床干预手段，缓解高海拔缺氧对肾脏的影响^[40]。

随着肠道菌群研究的深入，它被视作人体内“看不见的器官”。肠道微生物群落对健康至关重要，影响体重和免疫系统的平衡，失衡可能导致多种健康问题。药物通过口服摄入，会直接影响肠道菌群。菌群通过分泌酶（如水解酶、裂解酶、转移酶和氧化还原酶等）及生物活性分子，调控药物代谢，从而改变药物的药效和潜在毒性^{[41, 42]}。

氧气对人体和肠道菌群都很重要。急性和长期的高原暴露都改变了肠道菌群的组成和活性^[43]。在高原低氧条件下，人体表现不同程度的应激反应。如人消化期间小肠移行性复合运动频率会显著降低同时也伴随着小肠蠕动功能的减弱^[44]。在需氧量方面，Adak等^[45]发现人类暴露于3050米海拔15 d后，厌氧菌总数增加，好氧菌数量显著减少。另一项对不同海拔的野生家鼠的研究也表明厌氧菌与海拔高度呈正相关。兼性厌氧菌、微嗜气菌和耐气菌均与海拔高度呈负相关^[46]。

长期暴露在高海拔环境中会导致人体肠道菌群的急剧减少^[47]。Zhang等^[48]研究表明，急性高原低氧暴露对大鼠的肠道菌群产生了显著影响，具体为拟杆菌门的成员数量出现了明显的增长；相反，普雷沃氏菌的数量则有所降低。对身处海拔高的人和海拔低的人比较的一项研究表明，高原与平原个体的肠道菌群在种类和构成上表现出明显的不同。不动杆菌和假单胞菌在高海拔人群中更为丰富^[49]。

在高海拔地区，由于生理条件的特殊性，会导致代谢酶和转运蛋白的表达发生变化，从而影响药物的代谢和分布^[50]。张娟红团队^[48]首次证明了硝苯地平的代谢活性、药动学和生物利用度受高原环境肠道菌群变化的影响。与此同时该课题组的另一项研究显示，急性海拔暴露降低了肠道菌群对吡斯的明的预吸收代谢，导致AUC增加57.60%，CL减少35.94%，极大地影响了吡斯的明的生物利用度^[51]。周雪姣等^[52]发现转运体（如肠道中的转运蛋白）的某些特定底物的吸收速率常数和渗透系数有所增加，表明肠道对这些底物的吸收能力增强，以应对低氧环境下的能量需求，这可能意味着转运体在特定条件下活性降低。赵元辰等^[53]使用Western Blot法来比较无菌小鼠和无特殊病原体小鼠（SPF）的细胞色素P450酶蛋白表达，发现与无菌小鼠相比，无特殊病原体小鼠体内形成的石胆酸会激活孕烷X受体（PXR）和组成型雄烷受体（CAR），进而上调某些细胞色素P450酶的表达^[54]。众所周知，除抗生素外，人类肠道微生物可以将50多种药物转化为具有改变药理特性的代谢物^[55]。双氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬（非甾体抗炎药）的代谢和毒性可通过去葡萄糖醛酸化和肠肝循环增加^[56]。许多研究发现，常用的强心苷类药物地高辛在许多患者体内代谢为强心活性代谢物，主要是因为其内酯环被还原。其中，只有蘑菇真杆菌可以将地高辛转化为还原衍生物^{[57, 58]}。这些研究表明，地高辛的代谢可通过减少人体肠道菌群来调节，从人体肠道菌群介导药物代谢的角度揭示了肠道微生物对药物代谢的重要性。Redinbo M.R.等^[59]人首先检测到人类微生物组编码的β葡萄糖醛酸酶。Yoo等^[60]研究报道洛伐他汀与人或大鼠粪酶制剂孵育，可水解产生代谢物，说明肠道菌群在洛伐他汀的代谢过程中起到了关键作用。

近年来，随着大量平原居民涌入高原，急性缺氧问题频发。研究高原低氧如何影响药物代谢并指导高原居民用药，成为医学研究的焦点。尽管急性缺氧模型和低压氧舱有助于模拟，但它们无法完全复制高原低温、强辐射等复杂条件。长期高原生活导致的慢性缺氧研究受限，未来研究应更注重实地考察，克服模拟环境的局限，考虑多因素影响。目前，人体研究相对匮乏，需加强，以支持高海拔药物应用的科学依据。鉴于高原居民民族多样性和遗传差异，药物代谢的民族差异不容忽视。总之，高原低氧对药动学的影响复杂，需要进一步深入研究其机制。