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阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）又称老年痴呆症，是一种以进行性记忆减退、执行功能障碍、语言障碍及人格行为改变为核心特征的神经退行性疾病。伴随全球人口老龄化趋势加剧，AD已为老年人群最为常见的神经系统疾病之一。全球约有5 000万人罹患痴呆，其中绝大多数为高龄长者，据预测，到2040~2050年间，这一数字将攀升至1亿到1.3亿[1]，给病人及其家庭带来了巨大的负担。对AD患者大脑的分析表明，细胞外聚集的β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）[2]和细胞内微管相关蛋白tau（Microtubule-associated protein tau，MAPT）形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）[3]是该病的病理特征，但这些特征与认知症状之间没有确凿的联系，极大地阻碍了AD防治方案的探索。目前关于AD机制主要有以下几种假说：Aβ异常沉积、tau过度磷酸化、氧化应激及肠道菌群紊乱等[4]。治疗阿尔茨海默症的化学药，主要有胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂[5]，如多奈哌齐、美金刚等，都为单一靶点药物，品种有限且多数只是缓解症状，改善进程[6]。同时AD治疗药物研发进展缓慢，自2003年以来，仅阿杜卡玛单抗（Aducanumab）、仑卡奈单抗（Lecanemab）及甘露特钠胶囊（代号GV-971）分别被FDA与CFDA批准上市[7-9]，临床迫切期待成功研发疗效更佳、副作用更小的药物。
传统药物的设计与研发往往聚焦于“一种疾病-一个靶点-一类药物”，但对于部分复杂疾病，药物研发的成功率在不断下降，越来越多的药物因为药效差、副作用多等原因止步于二期、三期临床试验[10]。2007年，药理学家Hopkins[11]于《Nature Chemical Biology》正式提出“网络药理学”，指出现阶段药物开发应重视存在多个“结构-活性”关系的多靶点药物，多靶点信号网络逐步取代单靶点成为解释疾病的机制，并希望通过协同多个化合物，实现药物再利用，达到精确有效的治疗干预。同年，清华大学李梢[12]教授利用网络药理学系统阐述了方剂治疗寒热症的网络调节效应，并提出了生物分子网络研究中药复方的路径。中药治疗AD历史悠久，在中医理论中，阿尔茨海默症属于“痴呆、呆症、健忘”，对其病因病机主要归纳为肾虚髓减、肝肾阴虚，属本虚标实，正虚为本，痰浊、瘀血为标[13]。在临床医治痴呆的过程中，中医常用方剂有六味地黄丸、地黄饮子、益肾化浊方、开心散等[14]，文献资料对其药理作用有相应报道[15,16]，但未很好地阐明其中详细机理与配伍机制，即具体成分之间协同的药效关系。中医学重视“整体观念”，中药又有着“多组分”、“多靶标”的特征，这与强调系统性与整体性的网络药理学不谋而合。近年来，网络药理学及相关分析方法在中药研究中被广泛应用[17]，运用系统生物学理论，分析中药成分及与治疗作用对应的生物网络并筛选出关键节点，并通过体内外实验及临床疗效进行验证，大大提高AD药物筛选效率，为中医药治疗AD的机制与理论研究提供新方法新思路。
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随着计算机与互联网技术的飞速发展，数据库资源共享与在线数据分析得以实现，在此背景下，基于系统生物学理论的网络药理学应运而生。采用网络药理学技术开展中药研究，通常可分为网络构建、网络分析与实验验证三个核心环节。
在网络构建阶段，首要步骤是依托各类专业数据库整合中药与疾病的相关信息。其中，中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）、中医药整合药理学研究平台（Integrative Pharmacology-based Research Platform of Traditional Chinese Medicine，TCMIP）、本草组鉴（High-throughput Experiment- and Reference-guided database of TCM，HERB）等中药数据库，可提供活性成分的基础信息（包括成分名称、化学式、分子结构）、药代动力学参数（如口服生物利用度（Oral bioavailability，OB）、类药性特征（Drug-likeness，DL）及血脑屏障（Blood–brain barrier，BBB）穿透能力等关键指标；通过上述参数筛选，能够富集候选中药中有成药潜力的化学成分信息，并结合文献挖掘，进一步明确中药复方中活性成分的具体作用靶点。与此同时，DisGeNET、治疗靶点数据库（Therapeutic Target Database，TTD）等疾病相关数据库，收录了大量人类基因、遗传疾病及在研/上市药物的靶点信息，可用于系统梳理疾病已知的核心作用靶点及潜在发病机制。上述数据库资源共同构成了网络药理学分析所需的基础数据支撑。
在此基础上，借助蛋白质相互作用数据库与在线分析网站进一步挖掘数据间的联系，通过数据可视化软件构建“药物-靶标-通路-疾病“网络，探究靶标涉及的相关通路与关键节点，并借助实验验证，研究药物干预疾病的基因蛋白途径，揭示药物间协同作用的内在机制。表1归纳总结了网络药理学常用数据库及其特点。
类型 名称 网址 特点 中药数据库 TCMSP https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php 收录499种中药及其29 384种化合物，提供对应的Pubchem id、CAS号、脂水分配系数以及OB、DL、BBB等吸收、分布、代谢相关数据，收录数据较全但时效性一般，最新版本更新于2014年 SymMap http://www.symmap.org/ 收录698种中药及25 975个成分，并整合已有数据库TCMSP、TCMID、TCM-ID并经人工审核，提供Pubchem id、CAS号和OB值，2021年更新2.0版本 TCMIP/ETCM http://www.tcmip.cn/ETCM/ 收录402种药材及7 284个成分，提供全面的ADME、CAS号与更可靠的预测靶点信息，2019年升级至2.0版本 TASLY-TCM https://cloud.tasly.com/#/tcm/home 收录48 126个方剂、9 122种植物、34 967种成分、13 109个靶点和1 170 133个中药相关成分之间的相互作用，提供Pubchem id、ADME与预测靶点 中药与化学成分数据库 http://www.chemcpd.csdb.cn/cmpref/main/tcm_introduce.asp 收录22 000多种中药材和其中19 700多种化合物，包含药材的类别、性味归经、相应处方等信息，提供CAS号与化合物结构 HERB herb.ac.cn 收录7 623种草药，49 258种化合物与12 933个靶点，集成多个TCM数据库与GEO数据库，提供Pubchem id和OB值 TCM@Taiwan http://tcm.cmu.edu.tw 收录453种中药成分的61 000种中药化合物及其分子结构，更新于2014年3月 NPASS http://bidd.group/NPASS/ 收录25 041种植物及其中的35 032种天然产物，提供预测靶点，更新于2017年 疾病数据库 DisGeNET https://www.disgenet.org/ 收录1 134 942个基因-疾病关联，以及369 554个变异-疾病关联 TTD http://db.idrblab.net/ttd/ 提供疾病已知或预测的蛋白质、核酸靶点与通路信息 GeneCards https://www.genecards.org/ 收录总共356 446个基因，其中包括19 731个疾病相关基因的相应信息 OMIM https://www.omim.org 提供遗传疾病及相关基因位点的信息 蛋白数据库 UniProt https://www.uniprot.org/ 提供蛋白质名称与分类、功能简介、表达、蛋白相互作用等信息，也用于查询蛋白对应的官方基因 PDB http://www.rcsb.org/ 提供蛋白质名称、氨基酸序列、3D原子坐标、原子键信息等结构数据 Human Protein Atlas https://www.proteinatlas.org/ 收录基因及其蛋白的详细信息，包括蛋白信息、基因名称、组织与细胞特异性，以及蛋白功能、分子功能、生物学过程、配体与免疫组化数据等 STRING https://string-db.org 收集6 760万种蛋白质与超过200亿已知或预测的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）结果，用于挖掘蛋白质之间的作用关系 HINT http://hint.yulab.org 整理并人工筛选了8个蛋白质-蛋白质相互作用数据库（BioGRID、MINT、iRefWeb、DIP、IntAct、HPRD、MIPS和PDB）的信息，用于研究蛋白质之间的关联 对于中药这类复杂的成分体系与人体庞大的生物调控网络，在整理得到药物与疾病相关靶点后，针对药物与疾病交集的靶标，通过可视化软件构建“基因-药物-靶点-疾病”多维生物网络模型，对其中特定信号节点在细胞、分子以及生物整体水平上的多层次分析[18]，结合数据分析网站对网络拓扑结构和动力学的评估与计算，为生物系统及其对各种药物治疗的反应提供可量化的描述与评估[19]。从整体与系统角度找寻药物发挥治疗作用的关键节点。具体可视化软件与网站信息详见表2。
名称 网址 功能 PubChem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 输入成分名称或PubChem id可获取成分分子式信息及2D、3D结构文件 Swiss Target Prediction http://www.swisstargetprediction.ch/ 基于与已知化合物的二维和三维结构的相似性来预测化合物的靶标 Venny图 https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/ 绘制疾病与中药的交集作用靶标的Venny图 KEGG https://www.kegg.jp/ 提供基因、蛋白质、生化反应以及通路的综合生物信息 David生物信息数据库 https://david.ncifcrf.gov/home.jsp 提供全面的功能注释工具，分析基因背后的生物过程和途径，包括基因本体（GO）富集分析与京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路分析，用于识别系统参与的生物过程和通路 BATMAN-TCM http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/ 专门为研究中医分子机制研究而设计的在线生物信息学分析工具，整合中药靶标预测、分析与网络可视化于一体 Cytoscape https://cytoscape.org/ 用于网络的可视化，其中CytoNCA可用于分析PPI网络，节点的中介中心性（BC），度中心性（DC），接近中心性（CC）用以确定节点在网络中的重要程度 -
中药物质基础是中药发挥治疗作用的药效成分集合。随着液/气-质联用（LC/GC-MS）技术、核磁共振光谱（NMR）等现代仪器分析技术的发展，大量化学成分得以分离鉴定，如何从海量数据中最大限度提取有效的化学信息成为中药研究面对的一个重要课题[20]。网络药理学近年来被广泛应用于治疗AD的中药物质基础的研究，从复杂的中药体系中高效地筛选有效成分。Chen等[21]利用分子对接技术对中药数据库进行大范围筛选，选择与每个AD靶蛋白结合亲和力得分最高的前0.5%，挑选出1 476种中药化合物，其中来自姜黄、茯苓、人参等7种中药的11种化合物有良好成药性，8个是单靶标化合物，其余3个具有两个以上的靶标蛋白。另有文献报道[22]利用深度学习和随机森林算法获得预测模型，经过与AD已知靶点－糖原合成酶激酶-3β（Glycogen synthase kinase-3 beta，GSK3β）的匹配，发现3-O-阿魏酰奎宁甲酯和cynanogenin A可使GSK-3β复合物结合更紧密、更稳定，具有抗AD潜力。He等[23]编写了由7个机器学习算法和深度学习模型组成的人工智能算法，基于该方法研究可能与AD发病相关蛋白良好对接的潜在中药候选物。研究发现紫金牛、川芎、过江藤和紫茉莉中的2,2'-[苯-1,4-二基双（甲烷二基氧基苯-4,1-二基）]双氧乙酸，粗毛甘草素B，过江藤定A，紫茉莉黄素-Ⅲ和L-缬氨酰-L-缬氨酸酐可能是治疗AD的潜在药物。
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网络药理学全面系统看待疾病治疗的观点，与中医“整体观念”不谋而合，切合中药多组分多靶点的特点，被认为是筛选药物的可行选择[24]。对于分离鉴定出的中药有效成分，众多学者使用该方法，基于生物系统整体稳态的观念进行中药研究，推动新药发现与药物重定位。
孟雪莲等[25]运用网络数据库探究防己中主要的生物碱活性成分，结合DAVID富集分析、Cytoscape网络构建与分子对接，揭示木兰花碱、蝙蝠葛任碱、粉防己碱等成分可能通过作用于丝裂原活化蛋白激酶1（Mitogen-activated protein kinase 1，MAPK1）、蛋白激酶B1（AKT serine/threonine kinase 1，AKT1）等靶点，经丝裂原活化蛋白激酶等信号通路发挥防治AD的作用。Liu等[26]经靶标预测、PPI与富集分析、分子对接等研究手段，发现淫羊藿苷可能通过调节PRKCA/TNF/TP53/AKT1/RELA/NFKB1信号通路治疗AD。Gu等[27]通过网络筛选、体外分子对接，结合实验验证探究穿心莲对阿尔茨海默病治疗的潜在分子机制，其可能通过对APP-BACE1-GSK3B信号轴和炎症反应的调节发挥神经保护作用。Jiang等[28]使用网络药理学方法构建三七总皂苷成分-疾病共同靶点网络，并运用拓扑分析预测了三七总皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）治疗AD潜在机制，发现PNS对AD神经元损伤的保护作用可能与抑制mTOR和自噬激活有关。Zhou等[29]研究中华鳖治疗AD的物质基础和潜在机制，首先在网络数据库中筛选出105个化合物和38个靶标。主要活性成分包括生物碱类小檗碱、醋酸金酰胺、反式紫丁香苷等，靶点包括炎症相关蛋白，例如AKT、磷酸肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3-kinase，PI3K）等，分析得出炎症和胆碱功能障碍占据网络的主导地位，并用Aβ25-35诱导的PC12细胞和原代海马神经元损伤模型验证了两种活性化合物对神经元的保护作用。结果表明，受试化合物能显著提高Aβ25-35损伤的PC12细胞和原代海马神经元的存活率，抑制其凋亡。并经由蛋白质免疫印迹实验发现中华鳖对PI3K和Akt蛋白表达有显著影响。
对于更为复杂的中药复方，网络药理学有助于更加高效地锁定关键组分、关键靶点。一般认为OB大于等于30%，DL值大于等于0.18的物质能被较好地吸收和代谢，以此作为中药“类药”化合物的选择标准[30]。结合网络药理学相关应用，研究中医复方治疗AD的机制概况见表3。实验常用美金刚胺或多奈哌齐作为阳性对照药。
方剂 组成 筛选方法 细胞或动物模型 作用途径 参考文献 甘豆汤 大黄、黄连、莪术、姜黄、鱼腥草、泽泻、三七、白芍、山茱萸 中药数据库结合ADME筛选，GO富集与通路分析，网络构建 冈田酸诱导SH-SY5Y细胞损伤 筛选出21种潜在活性化合物和68个相关靶点，富集分析发现该方主要干预淀粉样蛋白生成通路、MAPK通路和IL-17通路，复方中的泽泻醇B可与BACE1、EIF2AK2和CASP3稳定结合 [31] 古汉养生精 人参、炙黄芪、枸杞子、女贞子、菟丝子、金樱子、淫羊藿、白芍、炒麦芽、黄精、炙甘草 数据库结合BBB筛选，构建化学成分-靶标-通路网络和PPI网络 Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞损伤模型 发现其中155种潜在活性化合物可能穿过血脑屏障并与677个靶点相互作用，其中293个特异性靶点与AD相关，主要参与并调控淀粉样蛋白聚集通路及PI3K/Akt信号通路，从而治疗AD。同时体外实验发现其中的甘草素和人参皂苷Rh4可显著下调Aβ诱导SH-SY5Y细胞中的BACE1表达 [32] 二精丸 黄精、枸杞 数据挖掘、GO富集分析与KEGG通路分析 Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤模型 复方中三种化合物（多黄精A、多黄精C和4′,5 -二羟基黄酮）能显著提高细胞存活率和Ca2+水平 [33] 芩栀猪胆方 黄芩、栀子、熊掌 TCMSP数据库结合文献的文本挖掘，构建“化合物-靶标”网络并进行PPI、GO富集分析 APP/PS1双转基因小鼠 从复方中鉴定出14个化合物，对应135个靶标，可恢复海马CA1区神经元数量，减少对神经功能的损伤，改善小鼠空间学习记忆能力 [34] 小续命汤 黄芩、芍药、甘草、防己、人参、桂枝、杏仁、麻黄、川芎、附子、防风、生姜 ADMET筛选、靶标网络分析与分子对接技术 硝普钠、连二亚硫酸钠与氯化钾处理的人神经母细胞瘤细胞 筛选出62种成分与大于等于10个AD相关靶点相互作用，其中来自人参和防己的蝙蝠葛碱和防己诺林碱可在乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制试验抑制AChE活性，后者还可提升细胞活力 [35] 智脑胶囊 党参、黄芩、黄精、肉苁蓉、郁金、石菖蒲、川芎、地龙 整合中药数据库，疾病与蛋白质数据库，进行GO富集分析与KEGG通路分析 D-半乳糖和亚硝酸钠诱导的ICR小鼠AD模型 其活性成分，如β-谷甾醇、槲皮素、黄芩素等可下调CASP3和 TNF-α蛋白表达，并上调VEGFA和 MAPK1蛋白表达，影响T细胞受体、TNF、MAPK信号通路 [36] 养血清脑丸 当归、熟地黄、川芎、白芍、鸡血藤、延胡索、钩藤、夏枯草、珍珠母、决明子、细辛 中药数据库整理、文献数据挖掘与富集分析 Aβ1-42诱导的大鼠肝星状细胞Aβ积累模型 可调节血小板聚集和血管收缩/舒张信号通路来增加脑血流速度；通过调节脂联素，肝细胞中脂肪酸合酶活性，或经由PPAR、RAR和VDR对脂质代谢的RXR依赖性调节，来调节肝脏的糖脂代谢，促进肝细胞内Aβ的降解 [37] -
中医针对“痴呆”、“呆症”的中药复方众多，对于不同症候分型，有不同的中药组方配伍，且方剂配伍遵循“君、臣、佐、使”，对这些数据的分析可为中药配伍与阿尔茨海默症的防治提供理论依据与支持。在开心散组方中，人参与茯苓分别作为君药和臣药，用于治疗AD的主要症状与体征；远志与石菖蒲则作为佐药和使药，以增强君臣药物的疗效，并引导诸药作用于疾病靶点。Luo和Li等[38]构建“中药-靶标”、“化合物-靶标”网络、GO富集和通路分析对中药方剂开心散进行研究，考察了上述4味药物中AD相关靶点的分布情况，在鉴定出的39个靶标中，君药人参占18个，数量最多，体现了中医理论的一致性。同时，开心散中4味药物共有6个共同靶点，提示开心散可通过作用于这些关键靶点发挥增效作用。Wang等[39]从与AD有着密切联系的2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）处方中，筛选出前10名常用中药及相应的275种有效成分，通过成分与疾病靶点的对比分析，确定了61个共有靶点。构建药理网络，确定了26个关键目标和154个代表性成分。进一步的富集分析表明，共同的靶点参与调节T2DM和AD相关的多种途径。经网络分析后发现，丹参、甘草和山药的组合包含绝大多数代表性成分，该研究为联合治疗AD与T2DM提供新的方剂组合。应用网络药理学的系统整体性，结合中医证候分布特点，为进一步研究组方配伍规律提供启发。
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将网络药理学应用于中药防治AD的研究中，借助计算机技术大幅减少实验室中筛选的工作量，有助于快速高效的发现防治AD的有效中药或中药活性成分，也有助于传统中医药在神经退行性疾病中创新应用。然而，网络药理学应用于中药防治AD的研究中依然面临许多问题与挑战。
首先，利用网络药理学方法筛选出的候选中药单体或复方多停留在体内外研究阶段，缺少有说服力的中药治疗AD的临床试验数据，导致其临床疗效与安全性证据薄弱。第二，目前AD机制存在不同假说，也存在不同中医防治理论。AD发病机制及中医病因病机均不明晰的特点，减弱了基于不同假说的中药防治AD的机制研究及药效研究的可信度和通用性。第三，网络药理学对中药君臣佐使及配伍规律的阐释较为简单，缺乏对“君药主导-臣药协同-佐使调和”动态过程的详细验证，难以揭示配伍与AD多靶点干预之间的因果关联。
除上述AD领域特有问题外，网络药理学研究中药还普遍存在一些技术瓶颈，例如：中药及其复方成分复杂，物质基础的研究比较耗时；目前的中药数据库覆盖面不足，部分活性成分缺少CAS号等信息；不同数据库之间编码不统一，导致检索、比对与数据共享困难等。这些问题并非AD方向所独有，需在后续工作中通过大数据与数据库标准化等手段逐步解决。
今后，在网络药理学应用于中药防治AD的研究中，建立针对AD的中药及其复方的专属详细数据库是很有必要的，通过数据库之间的关联，建立信息更精确、覆盖更全面的数据库将有利于网络药理学在中药防治AD的研究中发挥更大作用。同时，需要将网络药理学的研究与转录组学、蛋白组学、代谢组学等系统生物学技术及其他生信分析相接结合，并增加生物学验证，提高分析结果的准确性、有效性，为中药防治AD提供理论基础。
Research progress on network pharmacology in the treatment of Alzheimer’s disease with traditional Chinese medicine
doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202210036
- Received Date: 2022-10-18
- Accepted Date: 2026-06-23
- Rev Recd Date: 2026-02-23
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Key words:
- Alzheimer's disease /
- Network pharmacology /
- Traditional Chinese Medicine
Abstract: With the aging of the population, Alzheimer's disease（AD）has become a common disease in the elderly. Because of its complex pathogenesis and the limited clinical drugs which can only improve the symptoms, traditional Chinese medicine（TCM）shows great potential in the prevention and treatment of AD. Its multi-component and multi-target characteristics coincide with the network pharmacology's emphasis on multi-channel regulation of signal pathways. This paper summarized the common websites and tools of network pharmacology, as well as the application of network pharmacology in the research of AD, and provided reference for further research on the prevention and treatment of AD using traditional Chinese medicine.
| Citation: | SHEN Shuqi, WANG Hui, CHEN Xiaofei, HONG Zhanying. Research progress on network pharmacology in the treatment of Alzheimer’s disease with traditional Chinese medicine[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202210036
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