Study on the regularity of traditional Chinese medicine in treatment of postembolization syndrome after TACE based on data mining

以《中国知网数据库》（中国知网）、《中国学术期刊数据库》（万方）、《中文科技期刊数据库》（维普）作为数据来源，采用“中药”、“TACE术后”、“栓塞综合征”、“TACE术后栓塞综合征”为关键词进行检索，时间范围是2000年1月至2021年12月，共检索到156篇期刊文献。

剔除综述类、实验研究类、组方重复出现、无具体药物组成或单味中药等文献，选择中药复方或中药制剂治疗的临床研究，最终筛选出符合标准的期刊文献84篇，方剂86首。

通过查阅《中华人民共和国药典》（2020年版）^[8]和《中药学》（第3版）^[9]，将药物名称、分类、性味归经等进行规范处理，对具有不同名称的中药统一命名，如“生晒参”统一为“人参”，“玄胡”、“元胡”统一为“延胡索”，“八月札”统一为“预知子”等。

首先将上述中药逐一输入至Excel 2019，根据编号、方名、药名、类别、性味、归经等建立中药数据信息表；再对纳入的全部中药进行筛选排序，并使用SPSS Statistics 21.0和SPSS Modeler 18.0进行关联规则分析、因子分析和聚类分析等统计学处理。

86首方剂中含181味中药，累积频数942次；频率≥10%（药物频数/处方数）的高频中药共28种，累积频数587次。对频率≥10%的中药进行统计，其中，使用频数最高的前3位分别是甘草（53次，61.63%）、茯苓（51次，59.30%）和白术（45次，52.33%），见表1。

对频率≥10%的高频中药进行分类归纳，共包括7类中药。前3类中药分别是：补虚药（266次，45.32%）、清热药（80次，13.63%）、利水渗湿药（75次，12.78%），见图1。再根据气血阴阳的不同，对补虚药进行统计，从高到低依次为补气药（203次，76.32%）、补血药（53次，19.92%）、补阴药（10次，3.76%），见图2。

对高频药物（频率≥10%）的药性药味进行统计，结果显示，药性频数共计587次，药味频数共计911次。在药性分布中，前3类中药药性分别是：温（12种，234次，39.86%）、平（6种，186次，31.69%）、寒（9种，156次，26.58%），共占98.13%，见图3。在药味分布中，前3类中药药味分别是：甘（13种，340次，37.32%）、苦（16种，282次，30.95%）、辛（11种，202次，22.17%），共占90.45%，见图4。

对高频药物（频率≥10%）的归经进行统计，结果显示，28味中药归经频数共计1 706次，其中，前3类中药归经分别是脾经（421次，24.68%）、肺经（399次，23.39%）、肝经（193次，11.31%），见图5。

运用SPSS Modeler 18.0统计软件，对高频药物（频率≥10%）进行关联规则分析。先建立“源→类型→网络”数据流，得到药物规则分析网络，见图6；再通过Apriori建模进一步发现中药之间的联系，设置支持度为10%，置信度为100%，最大前项数为5，提升度≥1，删去重复组合，共得到30条关联规则，支持度前5的依次是：茯苓→党参和白术、茯苓→黄芪和白术、茯苓→党参、白术和甘草、茯苓→黄芪、白术和甘草、茯苓→陈皮和白术，见表2。

运用SPSS Statistics 21.0统计软件，对高频药物（频率≥10%）进行因子分析。统计前完成KMO和Bartlett的球形度检验，KMO值为0.556>0.5，Bartlett的球形度检验的χ²值为697.379（自由度为378），P<0.001，说明差异显著，数据具有较好的线性关系，适合做因子分析。通过旋转成分矩阵，得到11个公因子，累积方差贡献率71.716%，见表3。

运用SPSS Statistics 21.0统计软件，对高频药物（频率≥10%）进行聚类分析。选择组间连接，度量标准中的区间选择Pearson相关性，聚类选择为变量，得到聚类树状图，见图7。结合中药主治功效，将药物分为6类，聚类1：茯苓、白术、党参；聚类2：白花蛇舌草、莪术、黄芪、半枝莲；聚类3：丹参、鳖甲；聚类4：生姜、大枣；聚类5：甘草、白芍；聚类6：半夏、黄芩、延胡索、柴胡、栀子、茵陈。

中医学认为，肝癌患者早期气滞、血瘀、湿热等邪实相互搏结，日久成积，肝积即成，邪毒内蕴，耗气伤阴，导致气血亏虚，阴阳两虚，虚实夹杂、标本互见，成为本虚标实之证^[10]。而TACE治疗，虽然是治疗措施，但也能成为致病因素，TACE治疗中化疗药物、栓塞剂等外来毒邪侵袭人体，进而使肝脾受到损伤，肝的气血运行不畅，脾的运化功能失常，机体气机壅滞、脉络阻滞，湿热聚集^[11]，从而出现以发热、腹痛、恶心、呕吐、黄疸等临床表现为主的PES，故中医治法应当以健脾益气，清热利湿，行气活血为主。

中药频次分析结果表明，治疗PES的用药包括补气药、清热药、利水渗湿药、补血药、解表药、活血化瘀药、理气药、化痰药；用药以补气药、清热药、利水渗湿药为最多，反映了PES本虚标实的病机特点，本虚以脾气虚为主，标实包括湿热、血瘀、气滞等实邪。

药物性味与归经分析发现，治疗PES的中药药性主要为温、平、寒；药味主要为甘、苦、辛。甘味可补益、和中、调和药性、缓急止痛，温性药能温中、散寒、助阳，甘温药如白术、黄芪可益气健脾；寒性药能清热泻火，苦味能泻火、燥湿，苦寒直折，苦寒药如黄芩可清热燥湿；辛味能散、能行，有行气、行血作用，《黄帝内经·素问》云：“肝欲散，急食辛以散之，用辛补之”，如柴胡味辛，可疏肝解郁。药物归经主要为脾、肺、肝经。PES虽病位在肝，但与脾胃密切相关，《金匮要略》有云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，故应当注意调理脾胃，防止肝病传脾，进一步加重病情。肝主升，肺主降，二者相互协调，调畅气机，当肝、肺失司，气机不畅，或会出现痰瘀互结，所以在治疗时还应注意疏肝调肺。

基于关联规则分析，在置信度为100%时，支持度前5的中药包括茯苓、党参、白术、黄芪、甘草和陈皮，这些药物与单味药用药频次统计结果具有高度的一致性，多为补气药，以四君子汤为基础。因子分析共得到11个公因子；聚类分析得到6个聚类，聚类1可健脾益气燥湿，聚类2清热利湿解毒，聚类3可养阴活血，聚类4可调和营卫，聚类5可缓急止痛，聚类6可清热退黄、利湿除满、和解少阳。综合关联规则分析、因子分析、聚类分析，可得到治疗PES的4个药物组合，分别是组合1：茯苓、白术、党参、黄芪、甘草；组合2：白花蛇舌草、半枝莲、莪术；组合3：柴胡、黄芩、半夏、生姜、大枣；组合4：茵陈、栀子。

组合1中党参功效似人参，可益肺补脾、养血生津，白术健脾益气、燥湿利水，茯苓利水渗湿、健脾补中，黄芪补气健脾、利水消肿，甘草益气和中，调和诸药，五药合用，共奏益气健脾祛湿之功效。白术、党参、茯苓、甘草4味中药在中医临床上常一起配伍成经典方剂——四君子汤。《时方歌括》曰：“胃气为生人之本，参、术、苓、草从容和缓，补中宫土气，达于上下四旁，而五脏六腑皆以受气，故一切虚证皆以此方为主”，四君子汤为古今益气健脾的基础方，以培土固本之法改善患者的正气不足之症，广泛应用于临床中。现代研究发现，四君子汤及其化裁方可有效提高免疫功能，调节肝功能指标^[12-13]，能抑制Hep G2肝癌细胞的增殖，诱导其凋亡^[14]，抑制H22荷瘤小鼠肿瘤生长^[15-16]，并抑制移植瘤血管新生^[16]。

组合2中白花蛇舌草、半枝莲清热利湿解毒，莪术破血消癓、行气止痛，3药配伍，清热利湿、活血解毒。TACE治疗的患者大多为肝癌中晚期，虽行TACE术，但不能完全清除肿瘤细胞，邪气虽渐消，但仍有癌毒蛰伏体内，再者，TACE术后患者正气亏虚，易导致术后复发，治疗PES不仅要注重补益正气，还要注意抗肝癌中药的使用。现代研究发现，3药具有抗肝癌的作用，白花蛇舌草乙酸乙酯提取物可能通过抑制Nur77/JNK信号通路发挥抗肝癌作用^[17]，半枝莲多糖组分SBP-1A与SBP-2A对肝癌细胞Hep G2的增殖有抑制作用^[18]，白花蛇舌草与半枝莲提取物通过调控circRNA表达抑制肝癌细胞的生长^[19]，莪术中的β-榄香烯对Hep G2细胞具有明显的抑制作用^[20]。

组合3是小柴胡汤的主要组成，组合中柴胡疏透郁邪，黄芩清泄火热，二者合用，和解少阳，解郁退热，如《本草汇言》曰：“清肌退热，柴胡最佳，然无黄芩不能凉肌达表”；黄芩苦寒，清热燥湿，半夏辛温，燥湿化痰，二者相合，辛开苦降，清热燥湿；《本经疏证》云，“《伤寒》《金匮》两书……姜与枣联，为和营卫之主剂，姜以主卫，枣以主营”，生姜温胃散寒，大枣补脾和胃，益气生津，二者配伍，可健运脾胃，调和营卫；生姜为“呕家圣药”，配伍半夏可降逆止呕；五药合用，和解少阳、清热燥湿、降逆止呕。有研究发现，小柴胡汤可有效地预防及治疗PES,在一定程度上缓解发热、呕吐、腹痛等临床症状，改善肝功能 ^[21-22]，抗肝纤维化^[23-24]，促进Huh7细胞凋亡^[25]，增强顺铂对Hep G2肝癌细胞促凋亡效果^[26], 抑制H22肝癌小鼠癌细胞的生长，并改善免疫水平^[27]。

组合4中，茵陈清热利湿、利胆退黄，栀子，清热利湿、通利三焦，《本草通玄》有云：“仲景多用栀子茵陈，取其利小便而蠲湿热也”，二者配伍，引湿热下行，使湿热从小便出，从而清热利湿退黄。茵陈、栀子与大黄合为茵陈蒿汤，可清热利湿退黄，治疗湿热黄疸。有研究发现，鲜茵陈提取物及茵陈蒿汤能抑制Hep G2肝癌细胞增殖，促进细胞的凋亡^[28-29]，茵陈蒿汤可改善黄疸症状及指标^[30]，减少肝损伤，改善肝功能^[31]。

综上所述，通过对中医治疗TACE术后栓塞综合征的临床研究文献归纳统计后，从用药频次统计以及统计学分析结果可知：临床用药以补虚药、清热药和利水渗湿药居多，治法以健脾益气、清热利湿解毒为主，而PES主要病机为正气亏虚、湿热聚集，数据挖掘结果与PES的病因病机及治则治法相符。本研究以中国知网、万方、维普数据库作为数据来源，筛选了中药治疗PES的临床用药文献，在一定程度上反映了临床治疗的整体用药趋势，可供临床医师在辨证论治的同时给予适当的参考，也为中药治疗PES深入研究奠定一定的基础。