Retrospective investigation and analysis of off-label drug use for tic disorder in a tertiary women’s and children’s hospital

通过医院HIS系统，收集2019年7月—2020年8月诊断“抽动障碍”的儿科门诊处方共1251张，进行统计分析。

以国家食品药品监督管理局批准的最新版药品说明书为依据，对处方中每种药品的适应证、适用人群、用法用量、给药途径、禁忌等方面进行分析比较。具体原则补充如下：处方临床诊断可能出现的临床症状，与药品说明书所列适应证相符时，不作为超说明书用药；当药品使用剂量超出说明书规定剂量±20%时，判断为超说明书用药^[8]。再按照患儿年龄、性别等进行分类统计，其中患儿年龄分段：婴幼儿期(0～3岁)；学龄前期(4～6岁)；学龄期(7～12岁)；青少年期(13～18岁)^[8]。参考Micromedex数据库分级标准，超说明书用药指南及临床该疾病的相关用药指南，对抽动障碍的超说明书用药合理性进行分析。

采用SPSS 23.0软件，卡方检验分析不同年龄段和性别对超说明书用药发生率的影响，P<0.05认为差异有统计学意义。

共抽取抽动障碍儿科处方共1251张，其中男性患儿806张， 女性患儿445张，分别占比64.43%和35.57%;超说明书用药处方数男性患儿213张，女性患儿157张，分别占比26.42%和35.28%，P值为0.15。不同性别患儿，处方超说明书用药发生率无显著差异(P>0.05)。发病年龄从0岁至18岁，其中超说明书用药情况婴幼儿0张，学龄前儿童4张，学龄期儿童313张，青少年55张；主要涉及抗精神病药和抗癫痫药。本次调研中所涉及的超说明书药品有5种，其中盐酸硫必利片为超年龄使用，详见表1。

在诊断为抽动障碍处方中，超说明书用药处方共370张，占总处方的29.58%，抽动障碍所涉及的超说明书药品、类型及用药的构成比见表1。其中超说明书用药处方数较多的药品是利培酮片177张，占比47.84%，阿立哌唑片162张，占比43.78%。 超说明书主要类型为超适应证和超年龄。其中盐酸硫必利存在超年龄给药现象，其余药品仅存在超适应证用药现象。不同年龄段之间，处方超说明书用药发生率无显著性差异(P>0.05)，详见表2。

儿科各年龄抽动障碍患儿超说明书用药具体情况见表2，超说明书用药发生率从高到低依次为学龄期儿童(33.15%)、学龄前期儿童(20.00%)、青少年期儿童(19.29%)、婴幼儿(0.00%)。

查询国内外相关抽动障碍指南，搜索超说明书药品治疗儿童抽动障碍的相关文献报道，汇总 2006 年后的相关循证指南，结合2020年广东省超说明书用药分级管理规定，对用药进行分析。根据超说明书使用询证医学证据（Micromedex的Thomson分级)对用药依据进行汇总，具体情况见表3。

目前，关于抽动障碍的病因及发病机制尚未阐明，可能是遗传，神经生化代谢，及环境因素共同作用的结果^[9]。每个患者的具体临床表现也存在差异，其治疗方案也不尽相同。

本研究调查结果显示，该院儿科抽动障碍患者超说明书用药发生率为29.58%，与张伶俐等^[8]对全球门诊儿童超说明书用药现状研究相比偏高，这可能与该病的发病机制复杂，现有药品无法全部覆盖有关。本次调研涉及超说明书药品5种，用药比例各不相同，这主要与患者自身的临床表现和用药证据充分的程度有关。由表2看出，该院抽动障碍患儿以学龄期居多，这可能是由于该年龄段发病率较高有关，不同年龄段的超说明书用药发生率无显著差异。男性患儿数约为女性患儿数2倍，这与文献报道的男性发病率高于女性相符。但女性患儿与男性患儿的超说明书用药发生率无显著差异，这说明儿科诊治抽动障碍的超说明书用药发生率与性别无关。

本次调查发现，超说明书用药主要类型是超适应证和超年龄。目前，临床上用于治疗抽动障碍的药物，主要用于调节神经递质失衡，包括多巴胺受体阻滞剂、多巴胺系统稳定剂、选择性单胺能拮抗剂，以及抗癫痫药物等^[10]。其中，超说明书应用最多的是利培酮片，这是一种选择性的单胺能拮抗剂。在Weisman等^[11]的系统评价中，发现利培酮可以显著改善6～62岁患者的抽动障碍症状。在Waldon等^[12]的系统评价中，发现利培酮对共患强迫障碍的患者作用显著，其主要不良反应是引起体重增加和镇静作用，还可能引起高泌乳素血症和锥体外系反应。在欧洲，利培酮是抽动障碍治疗的首选推荐，在加拿大及国内，考虑其远期疗效和安全性还未确定，目前仅作为二线用药推荐^{[4, 13-14]}。阿立哌唑作为新型的非典型抗精神病药，在该院应用也较为普遍。该药可以根据内源性多巴胺受体的活性，调节脑内多巴胺的传递。阿立哌唑已于2016年被美国FDA批准用于Tourette型抽动障碍患者的治疗，但是，在国内仍属于超说明书用药。硫必利是一种苯甲酰胺类抗精神病药，对多巴胺受体D2具有选择性拮抗作用，在国内外都被广泛应用于抽动障碍的治疗。但是，目前缺少7岁以下儿童的研究证据，医生需谨慎使用。托吡酯和氯硝西泮，作为临床常用的抗癫痫药物，也被用于个别患者的抽动障碍治疗。氯硝西泮已被《美国 AACAP 实践参数：儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版)》推荐用于抽动障碍的治疗。关于托吡酯用于儿童抽动障碍的治疗，目前还存在争议，尤其需要关注嗜睡，纳差，体重减轻和认知损害等不良反应^[15]。结合表3可看出，除托吡酯仍有争议外，该院其他抽动障碍患者的超说明书用药的处方基本合理，可以从数据库及权威指南找到相关的证据支撑。

由于医学水平的不断进步，药品说明书更新相对的滞后，以及儿童相关临床研究的可行性及伦理学因素等的影响，儿童超说明书用药普遍存在且不可避免，尤其是抽动障碍这类复杂的疾病，超说明书用药现象更加普遍。但是，超说明书用药不同于错误用药，其在临床使用中有一定的合理性与必要性^[16]。我国目前尚没有明确相关法律来管理超说明书用药行为，表明对其临床合理用药尚存缺陷^[17]。为保障患者用药安全及医务人员的合法权益，应参照2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》，对超说明书用药行为进行规范化管理。要求临床医师超说明书用药，必须有丰富的临床经验和足够的文献证据支撑，并提交医院药事管理与药物治疗学委员会评估备案。与此同时，在超说明书用药之前，医师需明确告知患者药品的风险及可能出现的不良反应，并让其签署知情同意书；临床使用过程中，必须有详细的病程记录并跟踪评价其临床疗效。对于缺乏有效证据以及循证医学依据等级过低的超说明书用药，药师应及时进行干预并拒绝调剂，并反馈给临床科室不得开具该药品。

综上所述，儿科门诊在治疗抽动障碍中超说明书用药现象较为普遍，所用药品部分有循证医学证据支持，但也存在缺少高级别证据支持的用药现象。针对目前存在的超说明书用药现象，临床医生应根据患儿实际情况，谨慎开具超说明书药品；药师也应加强自身专业技能提升，认真审核处方及时干预制止无可靠证据支持的超说明书药品处方，以此来共同保障儿童用药安全，提高医院合理用药水平。