-
抗菌药物耐药性是一个全球性的公共卫生问题。碳青霉烯类抗生素被认为是治疗多重耐药菌感染的最后防线，但随着其在临床的广泛应用及不合理使用，导致耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）特别是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）激增，给临床抗感染治疗带来巨大挑战。
头孢他啶/阿维巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI）是一种新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂，研究表明，阿维巴坦在体外可抑制Ambler分类中的A类、C类和某些D类酶的活性，由于缺乏活性位点丝氨酸残基，对B类金属酶没有活性[1]。阿维巴坦可重新环化恢复活性从而可长效抑制β-内酰胺酶[2]，能够恢复或增强头孢他啶抗菌活性，CAZ/AVI组合具有广谱抗菌活性，对包括CRE在内的多重耐药革兰阴性杆菌（MDR-GNB）具有强有力的杀菌活性。CAZ/AVI于2015年在美国获批上市，随后在欧洲和中国获批上市。现已陆续被美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和国家药品监督管理局（NMPA）批准用于成人治疗方案有限或无其他选择的G-菌感染的治疗。目前，有一些小样本的回顾性研究表明[3-7]，CAZ/AVI可能是治疗CRE/CRKP的有效替代品，但没有关于CAZ/AVI与其他抗菌药物用于CRE/CRKP的疗效和安全性比较的系统评价，以至于无法客观的评估两者之间的差异。本研究拟采用Meta分析方法，对国内外公开发表的CAZ/AVI治疗碳青霉烯类耐药菌感染的疗效和安全性研究进行系统评价，以期为CAZ/AVI的临床选用提供循证依据。
HTML
-
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP），并在此基础上进行手工检索及追查纳入文献的参考文献。检索时限为各数据库建库起至2021年2月。中文检索词为：头孢他啶阿维巴坦；英文检索词为：“ceftazidime/avibactam”“carbapenem-resistanece Enterobacteriaceae（CRE）”“carbapenem-resistance Klebsiella pneumonia（CRKP）”“carbapenemase-producing Enterobacteriaceae（CPE）”。检索采取主题词和自由词相结合的方式检索，如PubMed检索式：(“avibactam, ceftazidime drug combination [Supplementary Concept]”OR“avibactam-ceftazidime”OR“ceftazidime-avibactam”OR“Avycaz”) AND (“carbapenem-resistanece enterobacteriaceae”OR“carbapenem-resistance klebsiella pneumonia”OR“carbapenemase-producing enterobacteriaceae”)。
-
①研究类型：收集所有类型的中、英文临床研究，包括随机对照研究、队列研究、病例对照研究、有对照的病例报告（样本量≥10）。②研究对象：年龄≥18岁，临床确诊为CRE/CRKP感染患者，性别不限。③干预措施：试验组患者接受CAZ/AVI抗感染治疗，给药时间≥24 h，用法用量及疗程不等；对照组为其他常规抗菌药物，如多粘菌素或替加环素或碳青霉烯类或β-内酰胺酶抑制剂或氨基糖苷类等抗感染治疗。④结局指标：临床治愈率、临床缓解率、28 d/30 d全因病死率、感染复发率、不良事件发生率（adverse events，AEs）和严重不良事件发生率（SAEs）。
-
①重复发表或数据重复的文献；②报道信息太少、质量差及数据无法利用或错误的文献；③会议论文、病例报告和病例系列（样本量<10）、动物实验、体外实验。
-
由2名研究者通过阅读标题和摘要对检索所得文献进行初选和去重，再阅读全文并按照纳入与排除标准独立确定纳入文献。如有分歧则讨论解决，必要时提请第三方仲裁。提取数据包括第一作者及发表年限；研究设计类型；纳入人群的基本特征（分组及样本量、年龄、性别、耐药菌等）；抗菌药物给药方案和结局指标。
-
由两位评价者依据纽卡斯尔-渥太华量表[8]（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入研究进行质量评价，如存在分歧则讨论决定。NOS主要包括研究人群选择、组间可比性和结果测量3个项目共8个条目，对文献质量的评价采用星级系统的半量化原则，该量表以星数代表分值，满分为9颗星。评分>6颗星为高质量研究，评分6颗星为中等质量研究，评分<6颗星为低质量研究[9]。NOS评分≥6颗星的文献方可纳入研究。
-
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。本研究所有结局指标均为计数资料，故采用效应量比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示。采用χ2检验分析各研究结果间的统计学异质性，若各研究结果间异质性无统计学意义（P>0.10或I2<50%），则采用固定效应模型进行Meta分析，反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。
1.1. 检索策略
1.2. 文献纳入和排除标准
1.2.1. 纳入标准
1.2.2. 排除标准
1.3. 数据提取
1.4. 质量评价
1.5. 统计学方法
-
初筛得到相关文献564篇，其中，英文文献486篇（PubMed 315篇、Embase 83篇、Cochrane Library 88篇），中文文献78篇（CBM 28篇、CNKI 27篇、VIP 23篇）。剔除重复文献后获得248篇，阅读标题后排除与CAZ/AVI治疗CRE/CRKP/CPE感染不相关文献227篇。阅读剩余文献摘要，排除结局指标缺失或指标不相关文献33篇，得到文献11篇。阅读全文剔除样本量<10的文献后，最终纳入5篇英文文献[3-7]进入本研究。共计患者392例，其中，试验组110例，对照组282例。其中，1项为前瞻性研究，4项为回顾性研究。4项研究为CRE感染，1项研究为CRKP感染，4项CRE研究进行了碳青霉烯酶检测确定绝大部分菌株产KPC酶。纳入研究的基本信息见表1。
纳入研究 中心情况 研究类型 研究时间（年） 分组及样本量 平均年龄（岁） 男性（%） 致病菌 观察时间（t/d） 给药方案 伴随疗法 结局指标 Shields[3]
2017单中心
（美国）回顾性 2009-2017 T（13） 66 54 CRKP 90 CAZ/AVI GEN ①③④⑤⑥⑦ C（96） 59 （57.3） CB+AG,CB+COL,其他疗法 Castón[4]
2017多中心（西班牙、以色列） 回顾性 2012-2016 T（8） 61 50 CRE 30 CAZ/AVI AM,CB,FOS,TGC,COL ①③ C（23） 59 （65.2） CB,AG,
BLIBL,TGC,
FOS,COLDuin[5] 2018 多中心
（美国）前瞻性 2011-2016 T（38） 57 61 CRE 30 CAZ/AVI TIG,AG,GEN,CB,FOS,
SXT①②③⑥⑦ C（99） 63 （42） COL Alraddadi[6]2019 单中心（沙特阿拉伯） 回顾性 2017-2018 T（10） 59.5 80 CRE 30 CAZ/AVI - ①②③⑤ C（28） 61.5 （57.1） COL,CB,TGC,AM,QU,SXT,AZT Tsolaki[7]
2019多中心
（希腊）回顾性 40个月 T（41） 61.9 68.3 CRE 28 CAZ/AVI - ①③⑤ C（36） 59.1 （77.3） 适当抗生素
治疗注：T：试验组；C：对照组。结局指标：①临床治愈率；②临床缓解率；③28 d/30 d全因病死率；④感染复发率；⑤AEs；⑥SAEs。CAZ/AVI：头孢他啶/阿维巴坦；CB：碳青霉烯类；AG：氨基糖苷类；GEN：庆大霉素；COL：多粘菌素E；TGC：替加环素；BLIBL：β-内酰胺酶抑制剂；FOS：磷霉素；QU：喹诺酮类；SXT：复方磺胺甲唑；AZT：氨曲南。 -
依据NOS对5项观察性研究进行质量评价，NOS评分均为6颗星，符合纳入Meta分析标准。
-
5项研究[3-7]报道了临床治愈率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.40），选择固定效应模型分析，结果显示，CAZ/AVI组患者临床治愈率高于对照组，结果有统计学意义[OR=3.57，95% CI(2.03，6.26)，P<0.00001]，见图1。
-
两项研究[5-6]报道了临床缓解率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.45），选择固定效应模型分析，结果显示两组患者临床缓解率相当，结果无统计学意义[OR=1.92，95% CI(0.93，3.97)，P=0.08]。
-
5项研究[3-7]报道了28 d/30 d全因病死率，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.63），选择固定效应模型分析，结果显示CAZ/AVI组患者28 d/30 d全因病死率低于对照组，结果有统计学意义[OR=0.27，95% CI(0.14，0.50)，P<0.0001]，见图2。
-
3项研究[3, 5-6]报道了感染复发率，各研究间有统计学异质性（I2=61%，P=0.08），选择随机效应模型分析，结果显示两组患者感染复发率相当，结果无统计学意义[OR=0.44，95% CI(0.11,1.85)，P=0.26]。
-
2项研究[3, 5]分别报道了不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs），各研究间均无统计学异质性（I2=0%，P=0.43）和（I2=0%，P=0.46），选择固定效应模型分析，结果显示，CAZ/AVI组患者AEs低于对照组，结果有统计学意义[OR=0.29,95% CI(0.10,0.80), P=0.02]。两组患者SAEs相当，结果无统计学意义[OR=0.33,95% CI(0.09,1.19), P=0.09]，见图3。
2.1. 纳入研究的情况
2.2. 文献质量评价
2.3. Meta分析结果
2.3.1. 临床治愈率
2.3.2. 临床缓解率
2.3.3. 28 d/30 d全因病死率
2.3.4. 感染复发率
2.3.5. AEs和SAEs发生率
-
由于缺乏有效和安全的替代治疗方案，碳青霉烯类抗生素耐药性的上升尤其令人担忧，临床迫切需要新的抗菌药物来解决耐药性带来的治疗难题。CAZ/AVI是第三代头孢菌素和新型的非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦相结合的抗生素，将CAZ的自身疗效与AVI的抑酶作用结合，能更广泛且安全有效地对抗大多数MDR-GNB引起的感染[10]。目前CRE/CRKP对其耐药率低，但其广泛的体外活性、人们对头孢他啶比较熟悉以及耐药菌治疗药物选择严重受限等情况，可能会刺激临床对CAZ/AVI使用。本研究结果对包括392例患者的5项队列研究进行了统计分析，对CAZ/AVI治疗碳青霉烯类耐药菌感染的疗效和安全性进行了系统评价，可为临床治疗CRE/CRKP感染提供循证支持，同时可作为评价CAZ/AVI用于MDR-GNB复杂感染的系统评价的最新补充。
疗效方面，CAZ/AVI组患者临床治愈率优于对照组，CAZ/AVI组患者28 d/30 d全因病死率低于对照组，差异均有统计学意义；两组患者临床缓解率和感染复发率相当，差异无统计学意义。提示CAZ/AVI在治疗CRE/CRKP感染中疗效优于多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等其他抗菌药物。Zhong等[11]通过Meta分析指出CAZ/AVI在治疗革兰阴性菌感染时，临床治愈率和细菌清除率与碳青霉烯类（多利培南、亚胺培南-西司他丁、美罗培南、厄他培南）相当，差异无统计学意义。亚组分析显示，与对照组相比，CAZ/AVI可显著提高CRE患者的临床治愈率和降低患者病死率，差异有统计学意义。同时，最新的研究[12]结果显示，在CRE感染患者治疗中，CAZ/AVI与新药美罗培南-法硼巴坦有相似的临床成功率。值得注意的是，有研究[13-14]发现，CAZ/AVI单用治疗CRE感染时常出现耐药性。
安全性方面，CAZ/AVI组患者AEs低于对照组，差异有统计学意义；两组患者SAEs相当，差异无统计学意义。研究报道[15]，阿维巴坦具有较低的潜在药物相互作用，其安全性和耐受性已在CAZ/AVI研发过程中的多个临床数据中确定，包括肾功能不全和接受药物联合治疗的受试者。多项关于CAZ/AVI的Meta分析结果显示，CAZ/AVI组与对照组患者发生不良事件包括严重不良事件相当。但在一些支持CAZ/AVI作为碳青霉烯类药物替代品的研究中，有报道不良事件发生率有所增加[16-17]。同时最新研究[18]结果表明，在ESBL阳性率为25%的肠杆菌科细菌中，CAZ/AVI组患者SAEs明显高于碳青霉烯类组。本文中安全性结果仅纳入2项研究，同时鉴于CAZ/AVI上市时间较短，且主要用于严重复杂感染患者，该药的安全性还有待进一步评估。
本研究经过广泛而全面的检索，通过系统评价合并扩大了样本量，除感染复发率外其他结局指标均无异质性，结果可信度较高。但因存在以下局限性，结论仍应被谨慎对待。第一，本研究纳入统计分析的患者样本量较少（<400）；第二，本研究纳入文献数量较少，且均为观察性研究，研究质量低于随机对照研究，且由于数据受限，所采用的研究数据都是未经过调整的混杂因素（如患者基础疾病、疾病的严重程度、感染源、敏感性实验折点、细菌对碳青霉烯类的MIC值等），各纳入研究对照组患者治疗方案及伴随疗法有所出入，这些都可能导致假阳性或假阴性结果；第三，本研究纳入研究的语种限制为中、英文，存在选择性偏倚。
综上所述，与多粘菌素、替加环素等常规抗CRE/CRKP感染治疗方案相比，CAZ/AVI抗生素可提高该类患者临床治愈率、有效降低28 d/30 d全因病死率，临床疗效较优。不良事件发生率显著低于对照组，但严重不良事件发生率相当，安全性略优。鉴于纳入研究数量较少、质量不高，本研究结论有待设计更优的大型临床随机对照试验来验证，以期为临床工作提供科学合理的参考。
DownLoad:
