Causes of liver injury in patients with COVID-19 and treatment with hepatoprotective drugs

Huang等^[4]发现COVID-19患者多以继发性肝损伤为主。其主要诱因与全身炎症反应、多器官功能障碍、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及药物相关性肝损伤等非病毒因素有关。

细胞因子风暴是机体受到外界刺激所呈现的高炎症反应状态，是大量表达相应的细胞因子如细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等的现象^[5-6]。细胞因子可控制细胞增殖、分化，调节免疫和炎症反应^[7-8]。当机体受到各种因素的刺激，促炎和抗炎细胞因子的平衡紊乱，导致细胞因子风暴。

细胞因子风暴是COVID-19患者发生肝损伤的重要原因之一。SARS-CoV-2感染可激活人体免疫细胞，造成免疫细胞的过度聚集、促炎性细胞因子大量释放，进而导致多器官功能损害^[9]。在近期的COVID-19患者救治中，发现随着疾病进展，大量的细胞因子（如IL-4和IL-10等）分泌^[10-11]，患者后期会很快启动细胞因子风暴，进入多器官功能衰竭状态。重症COVID-19患者绝大多数存在细胞因子风暴^[12]。细胞因子风暴的机制还不清楚，有认为是免疫系统对新的、高致病的病原体如SARS-CoV-2产生的过激反应，使得多种细胞因子异常升高，进而导致细胞因子风暴，最终导致COVID-19及急性呼吸宭迫综合征(ARDS)^[13]的发生。与此同时，全身细胞因子风暴会进一步引起全身脏器的功能障碍^[14]，包括肝功能的损伤。此外，患者出现ARDS时的缺氧，引发氧化应激反应，促使活性氧不断增加，激活对氧化还原敏感的转录因子，进一步启动多种促炎因子的释放继而诱发肝损伤。

近期有报道发现SARS-CoV-2的受体ACE2在肝细胞中低表达(2.6%)，在胆管细胞中高表达^[15]，提示COVID-9有可能会损伤胆管细胞，并推测COVID-19患者的肝损伤可能是由于胆管细胞损伤引起的。Chai等研究发现，SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性胆管细胞结合，通过攻击胆管而导致肝损伤。SARS-CoV-2病毒与ACE2阳性胆管细胞结合可能引起胆汁瘀积，进一步激发炎性反应，继而诱发肝脏损伤。

药物性肝损伤可能是COVID-19患者肝功能异常的重要原因之一。目前常用治疗COVID-19的药物中可引起肝功能异常的药物有莫西沙星、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、糖皮质激素、氯喹、藿香正气胶囊、连花清瘟胶囊、血必净以及清肺排毒汤等。Chalasani等^[16]报道，莫西沙星可能引起急性重型肝炎，导致肝功能衰竭等严重后果，从而危及生命。宣自学等^[17]研究了两例可疑药物性肝损伤的COVID-19轻症病例,提示抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔可引起肝功能指标异常，停药保肝治疗后，恢复正常。陈丹龙等^[18]临床证实洛匹那韦对SARS-CoV-2病毒有效，但洛匹那韦/利托那韦经肝脏CYP3A4酶代谢，较易引起血清转氨酶水平升高^[19]。阿比多尔也有肝损的不良反应，主要表现包括血清转氨酶增高。在COVID-19患者的发病中、后期，尤其是出现多器官脏器功能下降或衰竭时，以及有基础病的老年患者，在合并应用其他调脂、降糖、降压药物时，应用洛匹那韦/利托那韦应密切监测肝功能。若必须使用时，应合并保肝药物治疗，并且监测血药浓度。临床发现，慢性乙肝和丙肝患者应用干扰素可能导致病情恶化^[20]，有慢性肝病患者应慎用干扰素。另一项临床研究^[21]指出，长时间服用利巴韦林治疗丙肝感染可能出现严重的药物肝毒性反应。因此，有病毒性肝炎基础病史的患者应慎用利巴韦林。糖皮质激素在COVID-19治疗中可抑制过度的细胞免疫来减少原发性肝损伤，但在肝衰竭终末期则会加速病情发展，甚至恶化^[22-23]，必须确保短时间应用。长期和超量使用糖皮质激素，不仅没有明显受益，反而有增加肝损伤甚至诱发多脏器损伤的风险。值得注意的是，甲泼尼龙主要经CYP3A4酶代谢，与洛匹那韦/利托那韦合用时会增加肝损的风险^[24]。Ginee等^[25]研究发现，氯喹可引起超敏反应进而导致肝损伤。一项研究^[26]发现，氯喹在预防流感的临床试验中可引起头痛、头晕、恶心、腹泻和视物模糊等不良反应，且发生1例怀疑氯喹相关的肝炎严重不良事件。在引起肝损伤^[27-32]的中药和中成药方面，藿香正气胶囊有易致肝损的成分(苍术、半夏)；连花清瘟胶囊中大黄会干扰胆红素代谢途径导致黄疸，贯众和麻黄也能引起肝毒性。血必净也可引起消化系统方面的不良反应，包括肝功能异常，其肝毒性成分可能是丹参。清肺排毒汤中麻黄、泽泻、茯苓、柴胡、黄苓、姜半夏等均可引起肝损伤。

根据《肝脏炎症及其防治专家共识》^[33]，抗炎保肝药物的使用在COVID-19肝损伤患者的保肝治疗中非常重要。近日也有一种观点认为在COVID-19住院患者中预防性给予保肝药物治疗也很重要^[34]，具体的保肝治疗药物有以下几类。

代表药物有甘草酸二铵肠溶胶囊、异甘草酸镁注射液。该类药物适用于不适宜用糖皮质激素等免疫抑制剂的肝损伤患者，有轻度抑制免疫的作用，抗炎保肝，在患者机体炎症和免疫反应较重时优先使用，其药理作用机制为甘草酸类抗炎药物具有类似鸟嘌呤和胞嘧啶(GC)的非特异性抗炎作用，同时可以使肝功能有所改善^[35]。该类药物主要在炎症通路发挥作用，通过抑制外源刺激引起的炎症反应，从而减少肝脏损害，改善已经受损的肝细胞功能^[36-37]。在临床上，可以改善各种病因引起的肝脏炎症所导致的血清氨基转移酶升高，同时减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能。甘草酸类药物分为口服和静脉两种途径，两种途径作用有一定差异，当肝衰竭等严重肝功能损伤时多以静脉给药为主。

代表药物是多烯磷脂酰胆碱。其药理作用机制为具有肝细胞膜的天然成分多元不饱和磷脂胆碱，该成分可以恢复受损的肝细胞功能和酶的活性，同时通过调节肝脏代谢促进肝细胞的再生。另外，还可以使氧的应激及脂质的过氧化水平相应的减少，抑制肝细胞的凋亡，使炎症反应和肝纤维化水平降低，从多方面保护肝细胞的功能。

代表药物有谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸和硫普罗宁等。其药理作用机制为谷胱甘肽参与体内三羧酸循环及糖代谢，改善肝脏的合成，可以解毒和灭活激素，并且促进胆酸的代谢，适当给予谷胱甘肽可以预防、减轻组织细胞的损伤，还具有一定的抗病毒作用。N-乙酰半胱氨酸可以作用于氧自由基，并使谷胱甘肽合成增多，解毒作用增强，维持肝细胞内膜结构的稳定，提高肝细胞内谷胱甘肽的合成。对谷胱甘肽缺失时的肝损伤，N-乙酰半胱氨酸可以起到保护肝脏的作用，同时也能维护缺血－再灌注损伤时肝脏的完整性。值得注意的是，硫普罗宁可引起发热、皮疹等不良反应，用药期间应关注患者的临床表现。

代表药物有水飞蓟素类和双环醇。抗氧化类药物还包括一些中药，如扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等。水飞蓟宾主要用于毒蕈中毒的肝衰竭患者，能快速的解毒，同时，还具有抗病毒的作用。双环醇可以使脂质过氧化水平降低，减少线粒体的损伤，从而促进肝细胞合成，抑制肝细胞的凋亡。中药可以通过降低氧化应激反应和脂质过氧化水平，阻止肝脏炎性的发展、恶化。

代表药物有熊去氧胆酸和S腺苷蛋氨酸。熊去氧胆酸可以增加胆汁酸以及磷脂的含量，改变胆盐的成分，减轻胆汁酸的毒性，保护肝细胞膜和利胆。熊去氧胆酸的生理活性药物牛磺熊去氧胆酸是一种更安全、高效，可取代熊去氧胆酸的治疗药物。它的特点是安全性和生物利用度更高，分泌和转运更快，毒性更低，水溶性更好，对保护肝细胞更有效，但目前临床应用的证据尚不够充分。S腺苷蛋氨酸可以促进肝细胞的恢复，利于淤积胆汁的排泄，可以用于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤。

甘草酸类抗炎药物和抗氧化类药物可以同时作用于炎症因子产生的各阶段，两种药物联合使用一方面可以减少炎症因子的产生，避免使肝损伤继续的加重；另一方面对于已经产生的炎症因子可以起到中和作用，减轻已造成的肝脏炎性损害。此外，甘草酸类、还原型谷胱甘肽等抗炎解毒药物与细胞膜保护剂联合用药也可从不同环节起到保肝作用。

COVID-19以免疫损伤为主，“炎性反应细胞浸润”是肝脏损伤的共同特征，无论何种原因所致的肝损伤均存在肝脏炎性反应^[34]。因此，无论是SARS-CoV-2病毒本身所致的肝损伤，还是药物性肝损伤，抗病毒治疗的同时应进行抗炎保肝治疗。目前常用的抗炎保肝药物主要有甘草酸类抗炎药物、肝细胞膜修复保护类药物、利胆类保肝药物，如S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等，其中甘草酸类抗炎药物是一线抗炎保肝药物，尤其是异甘草酸镁，是治疗急性药物性肝损伤的首选药物。Chen等^[38]研究证明甘草酸可以与新冠病毒受体(ACE2)结合，从而抑制SARS-CoV-2病毒。当前需要密切关注COVID-19患者是否有肝功能异常，及时给予甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱等保肝抗炎药物治疗。在危重症患者，根据肝功能损伤情况推荐1～2种药物即可，不建议使用过多种类保肝药物。

据目前研究推测，COVID-19患者出现的肝损伤可能是由于细胞因子风暴引发各器官脏器衰竭，继发的肝损伤。同时不排除SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性胆管细胞结合，通过攻击胆管激发炎性反应而导致肝损伤。另外，药物性的肝毒性也可引起肝损伤。本文对各种因素诱导的COVID-19患者继发性肝损伤及其相应的机制进行了初步探究，为进一步深入研究提供指引与思路。同时提示，对已出现肝损伤的COVID-19患者保肝药物治疗及其早期预防非常重要，值得临床上的进一步研究。