Meta-analysis of the efficacy and safety of treatment of urticaria with topical ointments of traditional Chinese medicine

临床随机对照试验（纳入随机方法未明确报告），语言不限，文种不限。

无年龄限制，确诊为荨麻疹的患者，诊断标准参考中华医学会发布的《中国荨麻疹诊疗指南（2022版）》^[18]。

对照组给予安慰剂或非中药常规治疗，试验组在对照组治疗的基础上，针对荨麻疹的中药外用膏剂进行单独干预或联合干预。

主要结局指标为总有效率[总有效率=（总数−无效数）/总数×100%]，和痊愈率[痊愈率=痊愈数/总数×100%]，不良反应发生率[不良反应发生率=不良反应发生数/总数×100%]，次要结局指标包括免疫因子水平、血清炎性因子水平、好转时间、治愈时间、症状评分、皮损评分、瘙痒程度评分、瘙痒次数、EOS指数。

　①不属于临床试验研究；②对照组使用中药治疗；③会议论文；④重复发表论文；⑤无法获取全文。

　由两位研究者独立使用电脑检索知网、万方、维普，PubMed、Cochrane图书馆、EMbase，检索时限均为建库至2025年12月。检索策略根据数据库各自检索规则进行相应调整，尽量不遗漏相关研究。中文文献数据库以“荨麻疹”、“软膏”、“乳膏”作为检索词，英文文献数据库以“Urticaria”、“Skin Cream”、“Ointments”作为主题词，各自的同义词作为扩展自由词，主题词联合相应自由词扩展的方式进行检索。最后将中英文检索结果合并。

　两位研究者按照事先准备的纳入排除标准将检索得到文献进行筛选，阅读标题摘要完成初筛，尽可能获取初筛文献全文，阅读全文后得到最终纳入定性的文献。手工提取信息，主要内容包括研究者姓名、例数、年龄、疗程、疾病亚型、干预组措施、对照组措施、结局指标。两研究者进行信息的交叉核对，若出现分歧，讨论决定，或求助第三方研究人员。

　严格遵循Cochrane偏倚风险评估工具2.0版本（RoB 2.0）的标准流程：①随机序列生成；②分配方案隐藏；③盲法与否与实施；④不完整结局数据；⑤是否选择性报告；⑥其他偏倚来源。根据5个领域结果，对研究整体偏倚风险归类：低风险，所有领域均为低风险；高风险，任一领域高风险；不确定风险，存在不确定领域且无高风险。

　数据分析采用RevMan5.4软件，二分类变量使用相对危险度（RR）作为效应指标，设定置信区间95%。进行研究间异质性χ²检验，若P>0.05，I²≤50%，说明异质性较低，采用固定效应模型分析。若P≤0.05，I²>50%，则说明异质性较高，敏感性分析或亚组分析寻找异质来源，仅统计学异质则采用随机效应模型。对于无法进行合并的结局指标进行描述分析。此外，利用GradePro平台（https://gdt.gradepro.org）对结局指标的证据质量进行评价，评价影响因素包括研究的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。

　通过数据库及其他资源途径获得文献108 5篇，剔除重复文献得到835篇文献，进而阅读标题及摘要剔除文献769篇，阅读全文后再剔除文献57篇，最终纳入文献9篇。文献筛选流程及结果见图1。

共纳入患者828名，其中干预组424名，对照组404名。7篇研究描述了不良反应发生情况，其中5篇文献中的两组患者均未出现明显不良反应。陈克云进行随机对照试验中的对照组和治疗组均出现不良反应，口干、胃不适、头痛、腹泻，但治疗组不良反应发生率明显低于对照组。罗宏宾进行随机对照试验中治疗组出现1例局部轻微红斑、脱屑，对照组则出现8例。纳入研究的患者基本特征和疗效判定标准见表1。

9篇文献的疗效评价标准不同，采用症状体征下降指数（SSRI）四级分级法的1篇^[19]，按照《中医病证诊断疗效标准》进行疗效判定联合四级分级法的6篇^[20]，2篇文献采用临床症状的整体改善情况的简单三级判别法。

　①随机序列生成，寻找真正随机可验证的方法描述，使每个受试者进入任何一组的概率均等且固定。陈克云采用随机数字法，属于低风险。在偏倚风险评估中，对于仅声称随机而未描述具体方法的研究，由于无法判断其随机序列是否真正不可预测，故在随机化过程条目上评为不确定偏倚风险。②分配方案隐藏，属于随机化实施过程中发生的风险，均未提及具体实施方法不确定偏倚风险。③盲法与否与实施，均未提及是否建立盲法，属于风险不明。④不完整结局数据，均未因受试者退出、失访或数据缺失导致的结果失真，属于低风险。⑤是否选择性报告，选择性报告偏倚源于研究者仅报告部分预设结局或分析，而隐藏其他结果，导致证据失真。⑥其他偏倚来源，均无基线失衡、提前终止、操作差异、利益偏倚导致风险，属于低风险。纳入研究的方法学质量评价见图2。

　纳入的9篇文献均报告了主要结局指标痊愈率。异质性检验结果显示，P=0.001<0.1，I²=44%<50%，提示纳入研究异质性低。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，中药外用膏剂临床痊愈率优于对照组[RR=1.33，95%CI（1.17，1.51），P=<0.000 01]，见图3。

　纳入的9篇文献报告了主要结局指标总有效率。异质性检验结果显示，P=0.001<0.1，I²=70%<50%，提示纳入研究存在异质性。逐一剔除单个研究，对不同结局指标采取敏感性分析，发现结果未有明显变化，提示本研究所得结果稳定。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，中药外用膏剂临床总有效率优于对照组[RR=1.09，95%CI（1.04，1.14），P=0.000 2]，见图4。

基于不同荨麻疹亚型，对照组选择外用或口服，干预组复方组方特点，进行亚组分析，结果显示，中药外用膏剂治疗荨麻疹的临床总有效率均明显优于对照组。结果见图5、图6、图7。其中硫软膏剂属于单方制剂、复方樟脑乳膏内含西药成分，不纳入亚组分析。

　共7篇文献报告了主要结局指标不良反应发生率。异质性检验结果显示，P=0.01<0.1，I²=18%，提示纳入研究异质性低。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，2组不良反应率有统计学意义[RR=0.29，95%CI（0.11，0.76），P=0.01]，见图8。

　陶萍^[24]及陈克云^[22]分别以治愈时间、好转时间对治疗周期进行了评价，但由于评价标准不同不可进行合并分析，结果显示干预组的治疗周期均显著低于对照组。陈克云^[22]治疗组患者皮肤瘙痒、皮肤出疹面积、皮损程度好转时间均明显短于对照组，患者治疗后，两组患者免疫因子IgE、LT水平均明显低于治疗前，且治疗组患者明显低于对照组，治疗后，两组患者血清IL-4、IL-17水平明显低于治疗前，而IFN-γ水平高于治疗前，且治疗组患者血清 IL-4、IL-17 和 IFN-γ 水平明显好于对照组，证明复方樟脑乳膏＋依巴斯汀片相对于单用依巴斯汀片疗效更优。金中义^[28]治疗组治疗前后IgE、Eos指数明显下降，治疗后主要症状体征改善明显高于对照组，证明消风止痒膏疗效较好，相对于口服盐酸左西替利嗪口服液症状改善方面更优。张慧丽^[26]治疗组症状评分、皮损评分、瘙痒程度评分、瘙痒次数比较对照组均具有显著差异，且呈现更低的趋势，证明冰黄肤乐软膏相对于复方倍氯米松樟脑乳膏疗效更优。

　本研究用漏斗图来检测发表偏倚，以中药外用膏剂治疗荨麻疹的痊愈率这一结局指标进行发表偏倚检验，共纳入9个研究，发现所有研究均在95%置信区间内，呈左右对称分布，故提示-发表性偏倚风险的可能性较小，见图9。

使用GRADE证据质量等级对各指标进行评估，结果如表2所示，不良反应发生率证据质量为高等，痊愈率及总有效率为中等。

外用膏剂直接涂抹于皮肤损伤部位，其活性成分能迅速渗透发挥多重优势，局部药物浓度高但全身暴露低、无首过效应，为中药外治荨麻疹提供了剂型优势。中药外用膏剂治疗荨麻疹，尤其是小儿丘疹性荨麻疹时，具有独特优势。其核心在于多靶点整体调节与更高的安全性接纳度。与西药膏剂常通过单一抗组胺或激素强效抑制症状不同，中药复方遵“循辨证论治”原则，多种活性成分协同作用从调节内在失衡着手，有助于减少复发并改善皮肤屏障。更重要的是，婴幼儿皮肤娇嫩，家长普遍对激素存在“恐惧心理”^[27,29]。源自传统草本的中药膏剂因其温和、刺激性低的认知，显著提升了治疗依从性，从而在临床中实现了疗效与安全感知的平衡，成为一类不可替代的治疗选择。

荨麻疹属于“瘾疹”范畴，病位在皮，核心病因为风邪^[30]。风为百病之长，外感风邪束于皮肤，或内生风动伏于皮络，均可导致营卫不和、气血壅滞，发为风团^[31-32]。针对这一病机，中药复方外用膏剂遵循“祛风止痒、清热凉血、清热燥湿”的组方原则，将作用焦点集中在病变的皮肤皮络层面，使药力直接通达病位^[33]。从现代药理学角度解析，中药复方通过“多成分-多靶点-多通路”协同发挥治疗作用。荨麻疹的核心病理环节是IgE介导的肥大细胞活化与脱颗粒，释放组胺、白三烯等炎症介质，导致血管扩张和瘙痒^[34]。当归饮子中活性成分槲皮素和芍药苷等通过双重抑制PI3K-Akt和TLR4/NF-κB两条信号轴，调控肥大细胞脱颗粒，降低TNF-α、IL-6等炎症因子水平^[35]。防风-乌梅药对筛选出槲皮素、山奈酚等16个活性成分，作用于IL-6、TNF等62个靶点，调控TNF、PI3K/Akt、NF-κB等多条信号通路参与炎症反应调节^[36]。在神经调控层面，含冰片、薄荷脑等成分的复方通过激活瞬时受体电位TRPM8冷觉受体产生清凉感以干扰痒觉信号传导，同时抑制TRPA1通道活性，从而发挥快速止痒效应^[37]。上述研究共同揭示了中药复方外用膏剂可通过多成分协同调控多条信号通路，整体调控实现速效止痒与持续抗炎的作用。

纳入的各中药外用膏剂虽组方各异，但其治疗荨麻疹的药理学基础可从有效成分与配方配伍两个层面加以解析。就有效成分而言，清热类药物的生物碱成分是抗过敏的核心物质基础。苦参中的苦参碱、氧化苦参碱可通过抑制肥大细胞脱颗粒和减少组胺释放而减轻风团与瘙痒^[38]；白鲜皮中的白鲜碱、梣皮酮等成分具有明确的抗炎与抗变态反应活性^[39-41]。祛风止痒类药物则多含挥发油或皂苷类成分。蛇床子素可抑制瘙痒反应^[42]；地肤子总皂苷可通过稳定肥大细胞膜而抑制速发型变态反应^[43]；冰片、薄荷脑等挥发性成分可产生清凉止痒的局部效应。从配方配伍看，多数膏剂遵循清热燥湿、祛风止痒、活血通络的治疗思路。例如，冰黄肤乐软膏以大黄、姜黄、硫磺、黄芩清热燥湿，配伍冰片、薄荷脑祛风止痒，体现清热与祛风并重^[44]；除湿止痒软膏以黄连、黄柏、苦参、白鲜皮清热解毒燥湿，蛇床子、花椒、冰片祛风止痒，苍术燥湿健脾；龙珠软膏则以麝香、牛黄、冰片等凉开透皮之品引领药力直达病所，体现中医外治“以通为用”的独特思路。针对湿热互结病机，临床常表现为风团色红、灼热瘙痒、遇热加重、舌红苔黄腻。组方均以黄连、黄柏、苦参为核心，直折湿热，例如除湿止痒软膏、蜈黛软膏；针对风热外袭证或表邪郁闭证。临床表现为风团骤起骤消、游走不定、瘙痒剧烈。组方常以冰片、麝香开窍透皮、引邪外出，防风、地肤子辛散疏风，例如龙珠软膏、消风止痒膏；针对血瘀血热病机，临床常表现为皮损暗红、反复发作。组方常以姜黄、紫草等活血凉血药，例如紫草膏、金碧膏。

中药外用膏剂治疗荨麻疹能够精准作用于病灶部位，且系统副作用风险低、使用便捷灵活，在改善患者即时痛苦、提升生活质量方面，发挥着难以替代的重要作用，具有显著的临床价值。然而，相对于口服抗组胺药、生物制剂等系统性治疗的Meta分析，未见专门针对中药外用疗法治疗荨麻疹的系统性评价的Meta分析。在此基础上展开本项研究，以期为荨麻疹的有效治疗提供新的证据，同时提示了扩大外用制剂用于荨麻疹的临床应用可行性。

本研究共纳入9篇文献，828名患者，针对异质性来源进行了亚组分析和敏感性分析，发现使用中药外用膏剂在寻常荨麻疹治疗的临床总有效率、痊愈率、不良反应发生率均优于对照组阳性药。将纳入研究分为两组：A组为详细描述具体随机方法的研究（n=1），B组为仅声称随机但未描述方法的研究（n=8）。结果显示，两组效应量方向及大小均一致，提示本研究结论未明显受随机方法报告不清晰的影响。5项研究未发生明显不良反应，2项研究出现局部泛红、灼烧刺痛感等不良反应，推测可能与未成年患儿皮肤角质层较薄，屏障功能不强有关，建议避免将外用膏剂用于红肿、水疱及破溃的皮损处。

本研究Meta分析存在局限性：①仅纳入了中文和英文语言的文献，可能遗漏其他语种的有效研究，导致证据收集不全。②地区受限。得到的研究均在中国地区开展，缺乏国外RCTs研究，其他国家和地区的研究需进一步开展。③9篇纳入文献中，7篇均为未成年患者，因此结果对成年患者的疗效不确定。④所有文献均未描述分配隐藏及是否建立盲法，存在明显选择性偏倚和测量性偏倚。纳入的9项研究中，8项仅提及随机分组而未报告具体方法。根据Cochrane手册建议，此类报告不充分可能导致选择偏倚风险增高。⑤大多数纳入文献均未完整报告随访结果，尤其是缺乏长期随访，因此难以得到药物作用的长期安全性信息。⑥关于本研究Meta异质性来源，各研究在疗效标准、中药复方组成、对照药物类型及疗程长短上存在一定差异，可能对合并效应量产生影响。这提示我们，中药外用膏剂也可应用于成人荨麻疹，且具有走出国门服务于世界的应用潜力。为中药局部外用给药在荨麻疹治疗中的价值提供新的证据，为临床施药及新药研发提供一定参考，为临床指南的提升和完善提供依据。

同时为相关的随机对照试验的设计和进行提出以下提示：①统一疗效判定标准，建议使用荨麻疹国际最新指南的诊断标准确定是否患病，结合《中医病证诊断疗效标准》进行疗效判定联合四级分级法判定疗效为痊愈、显效、有效、无效。例如“痊愈：皮损完全消退，瘙痒消失；显效：皮损消退大于70%，瘙痒显著减轻；有效：皮损消退大于30%但小于70%，瘙痒减轻；无效：皮损消退小于30%，瘙痒同前或加重。”这样中西结合，符合中医传统又和国际接轨，并且方便进行一定的量化^[45]。②完善长期的随访和不良反应记录，不可隐藏结果。③试验结果报告应按照CONSORT声明进行。

作者贡献：彭佳慧提出主要研究目标，负责研究的构思与设计，研究的实施，撰写论文；严心尉、陈音、高文雅、胥优旗进行数据的收集与整理，统计学处理，图、表的绘制与展示；冯淑怡、朱广伟进行论文的修订；司南负责文章的质量控制与审查，对文章整体负责，监督管理。

利益冲突声明：本文无利益冲突。