Pharmacological Treatment Preferences in patients of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Discrete Choice Experiment Analysis in Xuzhou, Jiangsu Province

江苏省徐州市地处苏鲁豫皖交界地区，是国务院明确定位的淮海经济区中心城市^[11-12]，也是华东地区重要的工业基地和煤炭产地，长期受到煤炭开采及工业污染的影响，PM_2.5等细颗粒物浓度较高，极易导致慢性呼吸系统疾病高发^[13]。针对徐州市农村地区的调研显示，COPD患者治疗规范性欠佳，需要采取干预措施改善疾病管理^[14]。因此，本研究选择徐州市作为调研地区，了解患者选择COPD药物的偏好与影响因素，有助于实施针对性临床管理措施，促进规范用药管理。研究选择徐州市第一人民医院、徐州市第二人民医院、徐州市第三人民医院、徐州市第四人民医院（又称徐州市中心医院）及徐州市铜山区中医院共5家医疗机构，基于方便抽样的原则对COPD门诊患者实施调研。调研患者的纳入标准为：①年龄在18岁或以上；②具有正常的认知能力，并确诊为COPD的患者；③正在接受、接受过或可能接受COPD药物治疗；④提供知情同意；⑤有意愿配合调查并完整完成问卷。

研究通过文献综述形成初步属性水平池，包括有效性、副作用、呼吸困难等共31个属性。其次，邀请COPD领域的5名资深医师、药师进行半结构化访谈，主题包括基于现有治疗COPD的治疗方式，影响COPD患者对药物治疗产生偏好的人口学特征、影响患者药物选择的属性评估以及现有COPD治疗方案价格范围区间。

基于此，对国内外指南推荐、且已在国内上市的44种治疗药物进行梳理，发现不同药物的用药频率、用药方式以及起效时间均存在差异^[9-10]，且部分COPD药物目前仍未纳入医保。由此最终确定影响COPD患者药物治疗偏好的8个属性及相应水平（表1）。其中，价格水平基于药智数据网查询挂网价格以及专家咨询确定，其余属性水平基于相关文献确定。根据药物特性，本研究还对问卷选择集进行了约束优化，具体为起效时间在31分钟以上与口服组合、给药频率每两周一次与价格不低于1 250元组合。

基于高效D-optimal设计，通过Ngene软件生成36个选择集，每个选择集有2个选项，将36个选择集平均分配到3个版本的偏好问卷中，即每个版本12个选择集，另设置1道重复选择题用于逻辑一致性检验。

按照Orme提出的经验公式^[20]计算样本量，即N>500c/（t×a），其中N为样本量，c为任一属性所具有的最大水平数（c=4），t为每位受访者完成的选择题组数（t=12），a为每组中的备选方案数（a=2），计算获得最小样本量为84。同时，遵循Lancsar^[21]和Pearmain^[22]的建议，考虑问卷回收率与交互效应的影响，本研究计划招募至少200名受访者进行偏好调研。

问卷由5家医疗机构的医护人员发放，通过问卷星平台（www.wjx.cn）进行在线收集。为保障受访者隐私与数据可靠性，所有受访者信息均匿名处理。问卷中随机设置COPD常识题，以确认调查对象为COPD患者且具备基本疾病认知，同时设置质控题严格筛选有效样本，以保证研究数据质量。每个设备仅可提交一次问卷，以防止重复提交。为保证数据质量，将第1题和第13题设置为相同的题目，用于评估受访者回答的稳定性与内部一致性。无效判定标准为若选项集1与选项集13答案不同则将此问卷排除。

样本资料与偏好数据均采用Stata 16.0软件进行分析，计数资料采用频数、百分比或百分率描述。通过条件Logit模型测得的各属性回归系数并观察其显著性以量化COPD患者对药物治疗的偏好差异；基于条件Logit模型所测得的各个属性回归系数与价格系数，进行支付意愿（willing to pay，WTP）分析进一步量化患者愿意为不同治疗属性支付的金额；同理，基于条件Logit模型所测得回归系数能够进行相对重要性分析以比较除月支付费用之外的属性相对重要程度。为分析属性之间以及个人特征对患者偏好的影响，本研究还基于交互效应分析属性与属性之间的作用对模型的影响；并采用亚组分析探究调查对象的一般资料对患者偏好的影响。检验标准为P=0.05。

本研究共回收286份问卷，将选项集1与选项集13答案不同或作答时间未超过5分钟的问卷判定为无效。剔除无效问卷57份后，获得有效问卷229份，有效回收率为80.06%，样本量满足DCE分析要求。COPD患者吸烟者占62.45%，未曾因COPD住院者占63.76%。过去一年中，58.52%的患者未发生急性发作，33.62%发生过1次，7.86%发生过2次及以上。COPD患者的一般人口学特征见表2。

条件Logit结果显示，自付费用系数为-0.000 713（P<0.001）。与参照组相比，大量副作用（β=-4.59，P<0.001）、30分钟内起效（β=-2.93，P<0.001）、休息时呼吸困难（β=-2.82，P<0.001）、未来一年发生两次急性发作（β=-1.87，P<0.001）均显著降低患者选择概率；每日两次用药偏好较高（β=0.69，P=0.019<0.05），注射用药（β=-0.73，P=0.006<0.05）及未纳入医保（β=-0.70，P=0.017<0.05）亦显著降低偏好。支付意愿结果显示，患者最愿为避免大量副作用支付费用（6 442.07元），其次为改善30分钟内起效（4 108.93元）、缓解休息时呼吸困难（3 960.71元）及减少两次急性发作（2 631.16元）。对注射用药和未纳入医保则呈负向支付意愿。基于条件logit模型的偏好与支付意愿结果见表3。

考虑到问卷设计中口服剂型与“31分钟及以上起效时间”、“每两周一次”与部分价格水平存在约束，本研究将“31分钟及以上/口服”和“每两周一次/6250元”纳入主模型进行交互效应分析。结果显示，两项交互项均为正且具有统计学意义（β=4.49，P=0.004；β=14.85，P=0.014），说明患者对治疗方案的评价并非主效应简单叠加，而存在明显组合效应。交互项纳入后，用药方式、用药频率及医保属性部分主效应参数也发生调整，提示相关属性之间存在条件性关联。

本研究结果显示，COPD患者对于药物治疗方案偏好属性的相对重要性排序是副作用（32.60%）、呼吸困难（20.03%）、药物起效时间（18.89%）、急性加重发作频率（13.28%）、用药频率（5.18%）、用药方式（5.04%）和药物是否纳入医保（4.97%）。其中，副作用被认为是影响COPD患者偏好最大的因素，相对重要性结果见图1。

亚组分析显示，差异主要体现在偏好强度而非方向。男性对“未来一年发生两次急性发作”的负偏好更强（β=−2.43 vs −1.39，P=0.047）；40岁以上患者对“未来一年发生一次急性发作”和“每日三次用药”更敏感（β=−1.45 vs −0.65，P=0.030；β=−2.18 vs −0.47，P=0.042）；吸烟者对“两次急性发作”、“休息时呼吸困难”及“未纳入医保”的负向偏好更强（β=−2.86 vs −0.92，P<0.001；β=−4.04 vs −1.95，P<0.001；β=−1.31 vs 0.04，P=0.010）；本科及以上人群对“一次急性发作”“31分钟及以上起效”和“吸入用药”更不偏好（P=0.002、0.002、0.004）。总体而言，不同亚组的治疗价值排序相近，但对风险、便利性和经济负担的敏感程度存在显著差异。

本研究结果显示，副作用、呼吸困难和药物起效时间是影响COPD患者偏好的主要因素，与国外COPD患者治疗偏好研究结果一致^[16-18]。药物副作用是最重要的影响因素，这可能是因此对急性加重发作频率、用药频率和不良反应的更为敏感由于COPD患者易合并高血压、心力衰竭、哮喘与糖尿病等慢性疾病，需要接受多种药物治疗。此种情形下，药物治疗副作用不仅影响患者对治疗方案的接受度，更会影响其长期依从性和持续用药意愿。COPD治疗药物的常见副作用有口干、手抖、心悸、头痛、声音嘶哑、口腔真菌感染及胃肠道不适等，会使患者感到焦虑或不适，甚至影响工作效率和日常沟通，导致生活质量下降^[23-25]；部分副作用甚至会加剧患者的症状，例如氟替卡松及其联合治疗曾发生肺部感染，由此增加住院风险，严重时可能威胁患者生命^[26]。已有研究表明，严重的不良反应可能导致患者主动减少用药^[27-29]。

其次，呼吸困难发作情况也是影响COPD患者治疗偏好的重要属性之一。究其原因，这是COPD患者判断病情变化最直接的症状表现，也是决定其日常活动能力、生活质量和治疗体验的关键因素。因此，在我国COPD患病人数多、老龄化和照护缺口并存的背景下，患者更倾向于选择可以有效缓解呼吸困难症状的药物^[30-31]。

对于药物起效时间，根据慢性阻塞性肺疾病全球创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）发布的《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗与预防全球策略（2025年）》指南明确指出该指标在一定程度上能反映患者对药物疗效的即时感受^[9]。对于需要长期维持治疗的COPD患者来说，较快感受到核心症状的缓解，有助于提升其治疗满意度，并增强患者持续用药意愿^[32]。

结果显示患者对于药物是否进入医保这一属性重视程度较低。分析其原因，可能与徐州市居民整体经济水平相对较高有关^[33]。此外，当地居民医保个人缴费门槛总体不高，且对高龄人群和困难群体设有财政资助政策^[34]，这也在一定程度上减轻了当地COPD患者对医保支付属性的敏感性。

交互效应分析显示，高价格与低用药频率的组合效应高于各属性主效应简单叠加后的预期水平，即较低的用药频率可以在一定程度上削弱高价格带来的负面影响^[17]。这可能是由于从患者角度，低用药频率会被认为日常负担更低、治疗便利性更强^[35]，同时这也说明管理负担较低的方案可能在一定程度上缓冲高价格带来的负向影响。但考虑到本研究在实验设计阶段对部分属性进行了限定，该结果是否能够反映患者真实偏好，仍需谨慎判断。

亚组分析表明，不同人口学特征的患者在偏好方向上总体一致，但在偏好强度和属性敏感性方面存在差异^[36-38]。尽管对于药物有效性、安全性、便利性与经济性的偏好皆为正向，但不同患者对于药物治疗不同属性与水平的偏好仍然存在一定差异性^[39]。女性、家庭月收入较低、吸烟以及具有急性加重史的患者通常报告更重的呼吸困难和更高的总体症状负担，因此这类患者对呼吸困难、未来一年急性发作次数的属性更敏感^[36-40]；高龄患者往往伴有更多合并症、且伴随身体机能下降和治疗复杂性增加，因此对急性加重发作频率、用药频率和不良反应更为敏感^[41]；而文化程度不同的患者对自身疾病的认知程度、吸入装置掌握度和长期自我管理能力也不同，因此这类人群对于价格、医保、给药方式和起效时间等属性上的敏感程度也会不同^[42-44]。

COPD患者在治疗决策中优先关注安全性和疗效。其中副作用、呼吸困难发作情况和药物起效时间是影响患者偏好的核心属性。WTP结果显示，患者愿意为减少急性加重、减轻呼吸困难和避免副作用支付更高费用。交互效应提示，患者对治疗属性的评价并非各单一属性效应的简单叠加，存在明显的组合效应。不同亚组患者偏好方向总体一致，但偏好强度存在差异。基于上述结果，制药企业对于COPD药物的研发应优先关注药品的副作用、呼吸困难改善程度和起效时间，在此基础上兼顾COPD患者用药的便利性；而在医保决策方面，对能快速缓解患者症状、副作用轻微以及服用便利的药物给予更多准入和报销支持；对于COPD临床治疗，应强化以患者偏好为导向的个体化决策，充分重视不同患者的实际需求，在医患共同决策基础上实施分层管理与精准干预，以提高治疗方案的适配性和长期管理质量。