The efficacy and safety of once-a-week tirzepatide in adults with obesity: A Meta-analysis

本研究纳入的文献类型包括国内外发表的随机对照试验。纳入的研究对象为肥胖人群；年龄≥18岁；BMI≥30 kg/m²；伴或不伴有II型糖尿病，性别、种族、地域不限。干预措施是使用替尔泊肽单药治疗，安慰剂为对照，治疗剂量不限，持续随访时间大于半年。

本研究的有效性结局指标包括：①体重变化；②腰围变化；③BMI变化；④减重≥5%的患者占总体的比例；⑤减重≥10%的患者占总体的比例；⑥减重≥15%的患者占总体的比例。安全性结局指标包括：严重不良反应发生比率、因不良反应停药比率、常见不良反应类型（即发生率接近10%）及发生比率。

（1）研究类型为非临床研究、综述、病例报告、上市前临床试验或荟萃分析；（2）治疗药物与替尔泊肽无关；（3）重复发表的文献；（4）研究未报道完整数据。

计算机检索 PubMed、Cochrane Library、Embase、The ClinicalTrails.gov，检索时限均为建库起至2025年7月。检索式主题词为Tirzepatide，自由词为randomized controlled trial、randomly、overweight、weight loss 等。

由两名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选，意见不一致时由第三名研究者确定。然后根据事先设计好的表格进行数据提取。

纳入文献采用Cochrane系统评价员手册6.1偏移风险评估工具^[4]和评价标准对纳入的文献进行质量评价。评价内容包括：（1）序列生成是否随机；（2）分配是否隐藏；（3）研究者和受试者是否受盲；（4）研究结局的评价；（5）结局数据是否完整；（6）是否存在选择性报告研究结果；（7）是否有其他偏移来源。由2名研究者分别对文献进行质量评价，如遇到分歧则进行讨论或由第3名研究者进行裁决。

本研究主要结局指标使用R 4.4.2软件进行分析，其他有效性结局指标，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行统计分析。用均数差（MD）作为单位相同的连续性变量的效应分析统计量，用相对危险度（RR）作为分类变量的效应分析统计量，各效应量提供95%置信区间。纳入研究间的异质性采用I ²检验分析，若 P>0.1 且 I ²≥50%，则表明研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析。同时，对主要结局指标的分析结果，进行亚组分析。采用逐一剔除文献分析计算合并值变化的方法进行敏感性分析，使用漏斗图评估发表偏倚。对于不良反应发生率，采用单因素率Meta分析进行统计。

系统检索 PubMed、Cochrane Library、Embase、The ClinicalTrails.gov数据库共得到754篇文献，均为英文文献，对题目与摘要进行阅读，排除不符合标准的文献后，最后纳入11篇随机对照试验研究^[5-15]。文献筛选流程见图1，纳入文献信息见表1。

根据纳入文献的试验设计，替尔泊肽的给药方案以 2.5 mg 每周一次作为起始剂量，治疗4周后，每4周递增一次剂量，直至达到研究预设的目标维持剂量。疗效分析主要基于维持剂量阶段的数据。各研究最高维持剂量下体重变化值合并为体重变化的主要结局指标，并根据纳入研究的特征进行亚组分析。此外，纳入的部分研究对不同的最终维持剂量（如5 mg、10 mg、15 mg）与安慰剂进行了对照研究，以探讨剂量-反应关系。

采用Cochrane质量评价工具对纳入文献进行质量评价。结果显示，本研究纳入文献整体质量较高，纳入文献质量评价见图2。

体重变化值如图3、图4所示。共纳入11项随机对照试验。各研究间存在统计学异质性（P<0.001，I²>50%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，替尔泊肽组体重与基线期相比，体重降低16.8kg（95%CI：−19.85，−13.75，P<0.001），差异有统计学意义。

在不同剂量组与安慰剂对照组的治疗结果分析中，替尔泊肽维持剂量为5mg、10mg、15mg的体重变化分别为9.29kg（95%CI：−12.92~−5.66，P<0.001）、13.11kg（95%CI：−17.47~−8.74， P<0.001）、15.48kg（95%CI：−19.52~−11.44，P<0.001），表明随用药剂量增加，可提升减重效果。

5项随机对照试验报告了患者腰围变化。各研究间存在统计学异质性（P<0.001，I ²>50%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，替尔泊肽组患者腰围值与基线期相比显著降低，差异有统计学意义。其中，替尔泊肽维持剂量为10 mg、15 mg 的腰围降低值分别为10.10厘米（95%CI：−14.95~−5.25，P<0.001）和12.96厘米（95%CI：−16.50~−9.43），P<0.001），随维持剂量增加，腰围变化明显提升，具体结果如图5所示。

6项随机对照试验报告了患者BMI变化。各研究间存在统计学异质性（P<0.001，I²>50%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，替尔泊肽组患者BMI值与基线期相比显著降低，差异有统计学意义。其中，，替尔泊肽5mg、10mg、15mg的BMI变化值分别为−3.30（95%CI：−6.63~0.03，P<0.001）、−4.45（95%CI：−6.84~−2.06，P<0.001）、−5.45（95%CI：−7.59~−3.31，P<0.001），BMI值随维持剂量增加明显降低，具体结果如图6所示。

6项随机对照试验报告了患者使用替尔泊肽后，不同减重率下达标患者人数变化。各研究间存在统计学异质性（P<0.001，I ²>50%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，替尔泊肽组患者减重达标人数显著增加，差异有统计学意义。

其中，使用替尔泊肽后减重率达≥5%的患者人群中，5mg、10mg、15mg的风险比分别为4.16（95%CI：2.70~6.41），P<0.001）、3.80（95%CI：2.93~4.92，P<0.001）、3.96（95%CI：3.04~5.16，P<0.001）；使用替尔泊肽后减重率达≥10%的患者人群中5mg、10mg、15mg的风险比分别为12.48（95%CI：3.84~40.62，P<0.001）、8.81（95%CI：5.66~13.72，P<0.001）、9.54（95%CI：6.17~14.74），P<0.001）；使用替尔泊肽后减重率达≥15%的患者人群中5mg、10mg、15mg的风险比分别为8.56（95%CI：6.26~11.70），P<0.001）、13.64（95%CI：10.39~17.91），P<0.001）、16.10（95%CI：11.65~22.25，P<0.001）。由结果可知，随着替尔泊肽维持剂量增加，与对照组相比，减重效率达到5%~15%的人群数量对应增加，减重的比例越高，达标人群数量与对照组的差异越明显，具体结果如图7、8、9所示。

10项随机对照试验报告了不良反应发生情况，各研究间存在统计学异质性（P<0.001，I ²>50%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，严重不良反应发生率为6%[95%CI（0.06，0.07），P=0.0078]，因不良反应停药的比率为5%[95%CI（0.04，0.07），P<0.001]。常见的不良反应为恶心[0.21，95%CI（0.16，0.27），P<0.001]、腹泻[0.20，95%CI（0.15，0.26），P<0.001]、便秘[0.12，95%CI（0.08，0.17），P<0.001]、食欲不振[0.11，95%CI（0.08，0.15），P<0.001]、注射部位反应[0.06，95%CI（0.04，0.09），P<0.001]、头疼[0.06，95%CI（0.04，0.07），P<0.01]。不良反应发生比率较高的类型主要为胃肠道不良反应，结果如表2所示。

通过逐一剔除单个研究计算合并率的变化来评估敏感性。结果表明，效应值均在总体值的95%CI范围内，表明结果稳定（见图10），各研究在此图中的分布对称，表明本研究发表偏倚较低。

根据纳入文献的特征，针对纳入研究的受试者基线期体重的差异及是否伴有II型糖尿病，对研究结果的影响进行亚组分析，结果如图11、12所示，两项亚组分析P值均小于0.05，组间差异明显，基线期体重超过100kg、不伴有II型糖尿病组别减重效果更为显著。

体重管理已成为目前社会最为关心的健康话题，对于肥胖患者，降低基线体重的5%～10%可有效降低二型糖尿病患病风险^[16]，同时可减少因肥胖所带来的高血压等心血管疾病以及骨关节炎等肥胖相关性疾病^[17]。本研究显示，替尔泊肽可有效降低肥胖患者体重、腰围、BMI等指标，在常规用药10个月以上，平均可有效降低体重16.8kg，用药剂量越高，减重效果越好。在纳入的研究中，有随机对照试验对无基础疾病肥胖人群使用该药，减重效果显著^[10]。此外，对于用药一段时间后停用替尔泊肽，进行常规的控制饮食及体育锻炼，体重无明显反弹^[11]，这对于肥胖人群的长期体重管理提供了新的治疗方式，在减重初期，除饮食控制和体育锻炼外，可使用药物进行辅助，提高减重效率。替尔泊肽维持剂量有多种选择，在减重方面具有较大的选择性，本研究针对不同的维持剂量，对患者体重、腰围、BMI变化进行详细的统计分析，这对于使用该药物的人群提供有效的数据支持，减重人群可根据自身情况选择合适的用药剂量，以达到相应的减重目标。

将降糖药物作为非糖尿病人群的减重药物是减重药物研发的新方向，2021年司美格鲁肽在中国获批，成为首个适用于非糖尿病人群的降糖减重药物。替尔泊肽与司美格鲁肽相比较，在药理机制上，除常规激动中枢系统GLP-1受体的作用外，额外增加了对GIP受体的作用。Hansford^[18]等的研究表明，GIP激动受体在少突胶质细胞中富集，激动后可增加下丘脑GLP-1受体的作用，增强食欲减退，脂质分布等作用，达到减重效果。此外，与司美格鲁肽的单一剂量不同，替尔泊肽剂量梯度较大，可为具有耐受性的患者提供较大的减重效能。故替尔泊肽在减重方面具有更大潜能。本研究的体重变化与司美格鲁肽减重Meta分析^[19]相比，替尔泊肽减重效果更好。在SURMOUNT-5^[20]试验中，研究者将替尔泊肽与司美格鲁肽在减重方面进行对照，研究显示，替尔泊肽减重效果优于司美格鲁肽，侧面证明了本研究结果。

在安全性方面，虽然替尔泊肽的严重不良反应发生率较低，不超过10%，但常见不良反应主要集中在胃肠道系统，以恶心呕吐、便秘腹泻、食欲不振为主要症状，发生率高达20%。不良反应的发生会影响患者用药依从性，影响减重效果，临床应用时应关注不良反应发生问题。纳入的研究显示，替尔泊肽的不良反应发生与剂量呈正相关性^[8-9,13-15]。这与该药物的作用机制相关，由于替尔泊肽周制剂有多个剂量梯度，在使用时可根据耐受度选择剂量，以提高患者对该药物的耐受性。

本研究存在一定的局限性。首先，对于纳入研究的临床试验，研究的质量较高，但异质性也比较高。通过敏感性分析未得出具体的异质性来源，通过亚组分析可知，纳入受试者的体重及合并疾病的差异，会产生治疗效果的不同，但各亚组对异质性的影响无明显差异，所以亚组分析未能讨论出研究异质性的来源。该研究的异质性可能与各实验纳入研究设计相关，对于基线期患者的用药管理，不同研究各不相同，使得最终的数据存在差异。其次，本研究根据不同剂量组与安慰剂组的两两对比进行分析，并未进行剂量-效应Meta分析，无法展现替尔泊肽随剂量变化，其有效性和安全性的直观变化。最后，本研究未纳入真实世界数据，随着替尔泊肽在临床的广泛使用，期待有更完善的研究结果为临床用药提供参考。