Twenty-two cases of immune-related pneumonitis induced by immune checkpoint inhibitors: a case analysis

收集本院2023年1月1日至2025年6月1日接受ICI治疗并发生CIP的病例。依据药品不良反应的评价标准来判定ICI与CIP之间的关联性，详细记录患者的基本信息、临床表现以及影像学等有效信息。

本研究方案经海军军医大学第三附属医院医学伦理委员会审查批准（伦理批号：EHBHKY2026-K019-P001）。关于CIP的诊断和分级，参照《2023 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》中肺毒性相关管理指标^[3]，结合患者实际临床表现及影像学特征，排除感染、放疗以及肿瘤进展等因素来确定。纳入标准：（1）患者年龄≥18岁；（2）至少接受1个周期及以上的ICI治疗；（3）诊断为CIP且有6个月以上随访记录；（4）症状描述完整，病历资料齐全。排除标准：（1）患者既往存在间质性肺病史；（2）失访或随访记录缺失；（3）症状描述不完整或病历资料不全。

数据分析使用Excel软件进行处理。计量资料用均数±标准差（$ \bar{x}\pm s $）表示，计数资料用例数（n）和百分数（%）表示。

共纳入22例CIP患者，其中男性15例，女性7例。平均年龄为64.91±11.12岁。原发疾病有肝癌（12例）、胃癌（3例）、胆囊癌（3例）、肺癌（2例）和胆管癌（2例），合并症主要包括高血压（9例）与慢性乙型肝炎（7例），另有慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、冠心病等病史。吸烟者1例、吸烟合并饮酒者3例。根据诺氏评分量表进行关联性评价，“很可能”10例，“可能”12例。所有用药均符合药品说明书规定或指南推荐，详细信息见表1。

22例CIP患者中，18例临床表现主要为胸闷、呼吸困难、咳嗽咳痰及发热，4例无明显表现。影像学多发现双肺受累，伴有胸腔积液、胸膜增厚、肺大泡或肺气肿等改变，具体表现及特征见表2。

发生CIP后所有患者均停用ICI接受激素对症治疗，部分患者联合免疫抑制剂或抗感染治疗。1级CIP直接口服醋酸泼尼松治疗，2级及以上CIP先静滴甲泼尼龙，后序贯为口服，每周5~10 mg逐步减量，激素治疗的平均疗程为25.91±13.06天。

对症治疗后，大部分患者临床症状明显好转，追踪到随访结束时有4例患者继续ICI治疗。1例患者肺炎痊愈，肺部磨玻璃影消失；2例在激素减量后症状加重，后升级为免疫抑制剂吗替麦考酚酯或抗菌药物联合治疗，预后较好；1例患者激素减量后因糖尿病、高血压等基础疾病合并多脏器功能衰竭又突发肺炎，预后不佳。具体见表3。

在非小细胞肺癌中，报道的CIP发生率可达19%，是PD-1/PD-L1单药治疗的主要死亡原因之一^[4]。CIP的发生率和时间分布具有重要的临床意义。本研究中，CIP发生时间主要集中在用药后1~6个月，约占77.27%。与既往报道的中位发生时间2.8~6个月一致^[5-6]。irAEs虽然无剂量依赖性，但存在特定器官的倾向性和迟发性^[7]。本研究有1例迟发性CIP，发生在用药后21个月，且仅表现为咳嗽症状，影像学检查发现肺部多发磨玻璃影。

本研究中，患者临床表现以胸闷（54.55%）、咳嗽咳痰（50%）、呼吸困难（45.45%）和发热（18.18%）为主，部分患者（18.18%）无明显表现，只在影像学检查时才发现异常。影像学表现主要为片状或斑片状密度增高影（77.27%）、磨玻璃影（45.45%）和索条影（22.73%）。CIP影像学的不同分型对激素治疗的敏感性不同，为预后评估提供了线索^[8]。赵颖等^[9]根据影像学的动态演变规律，将CIP亚型进一步细分，发现斑片型、磨玻璃型及混合型发生率较高，而网格型虽然发生率低但死亡率却明显升高。

CIP的发生主要源于ICI导致的免疫系统失衡^[10]。ICI在增强抗肿瘤免疫应答的同时，可能解除T细胞抑制，促使炎症因子异常分泌，进而损伤肺泡上皮细胞并诱发CIP^[11]。研究显示年龄、吸烟史、自身免疫性疾病、鳞癌、放疗、既往肺部疾病（肺纤维化、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病）等都是CIP的高危因素^[12-13]。目前CIP缺乏特异性生物标志物，有小样本研究证明，高水平的IL-6和低水平的白蛋白是导致严重CIP发生的独立危险因素^[14]。

本研究中，老年（>60岁，72.73%）、男性（15/22，68.18%）、联合使用抗血管生成药物（14/22，63.64%）以及出现呼吸道症状（18/22，81.82%）均可能是CIP的高危因素。因此，在ICI治疗前对患者进行全面的风险评估，有助于实现早期预警。详细的评估应包括询问患者肺部疾病史、评估联合抗血管生成药物（如仑伐替尼、贝伐珠单抗等）治疗的安全性，以及完善胸部CT等基线检查。

CIP的诊断缺乏特异性，重点在于早期识别肺毒性并与感染、放射治疗、肿瘤进展等因素相鉴别^[15]。根据指南1级CIP可继续ICI治疗；2级以上暂停ICI治疗，并采取糖皮质激素（甲泼尼龙1~2 mg/kg·d）治疗，症状改善后4~6周内逐步减量。无效按3~4级处理，永久停用ICI，并启用大剂量激素（甲泼尼龙2~4 mg/kg·d）冲击治疗。必要时经验性抗感染治疗，48小时症状无缓解可联合免疫抑制剂或静脉注射免疫球蛋白^[16]。

有研究表明，过早或过快地进行激素减量治疗可能会导致症状复发或反弹^[2]，临床药师应协助医生为患者制定详细的治疗计划。对于激素不敏感CIP，免疫抑制剂吗替麦考酚酯的客观缓解率高达74%^[17]。本研究中2例激素难治性患者，联合使用吗替麦考酚酯治疗后好转。针对长期使用激素可能导致的代谢紊乱、骨质疏松、感染增加等风险^[18]，药学监护重点则在于提醒患者密切监测血糖、补充钙剂与维生素D，必要时准确地评估是否预防性使用质子泵抑制剂和抗菌药物。

本研究为单中心、回顾性病例分析，样本量有限，且未设置对照组，可能存在选择偏倚或信息偏倚。此外，数据来源于临床病历记录，其完整性和准确性受原始记录质量影响。由于样本量限制，未能按具体ICI药物类型进行亚组分析。因此，未来需开展大样本、多中心、前瞻性研究进一步验证。

免疫相关毒性的管理一直是免疫治疗安全用药的核心问题。CIP作为一种严重且存在生命威胁的不良反应，需多学科团队（包括医师、药师、护士）协同监测与干预。临床药师应充分发挥在药学实践中的积极作用，参与CIP的早期识别、及时干预及个体化治疗。本研究中，CIP多发于老年、男性及联合抗血管生成药物治疗的患者，因此应加强对上述高危人群的重点监护与用药指导。