Progress on Chinese medicine compound formulae in modulating relevant signaling pathways for the treatment of simple obesity

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）信号通路是参与脂肪代谢、调控机体能量代谢的经典信号通路之一，主要包括 p38MAPK、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK1/2）、应激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）等亚族^[9]。研究发现，炎症在肥胖的发病机制中起着关键作用，肥胖诱发胰岛素抵抗与肥胖症患者机体处于慢性低度炎症状态有着密切关系^[10]，MAPK信号通路的激活是机体慢性低度炎症状态产生的原因之一。过量的活性氧可激活MAPK/ERK信号转导，促进脂肪细胞生成，导致脂肪堆积^[11]；而抑制MAPK相关信号通路表达可使氧化应激水平降低从而减少脂肪堆积。ERK、JNK信号通路参与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ）的抑制，与胰岛素抵抗的发生密切相关^[12]。此外p38MAPK信号通路还参与脂肪组织褐变产热^[13]。以上研究表明，MAPK信号通路可通过炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗等多途径参与代谢紊乱，是治疗单纯性肥胖的重要信号通路之一。

健脾清化方（党参、黄芪、山药、黄精、黄连、黄芩、葛根、鬼箭羽）以“补脾气、降阴火、升阳气”为治法，是上海曙光医院诊治糖尿病、改善胰岛素抵抗的经验方。研究发现，健脾清化方能够降低高脂饮食诱导肥胖小鼠的体重，改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的腹腔糖耐量和胰岛素耐量，降低高脂饮食诱导肥胖小鼠肠道组织Ras鸟苷酸释放蛋白1（Ras guanyl nucleotide releasing protein-1, RasGRP1）的表达，下调p-P38 MAPK/P38 MAPK的表达。RasGRPl是P38 MAPK信号通路的激活因子，激活P38 MAPK信号通路可使肠道通透性损伤加重，提示健脾清化方改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的胰岛素抵抗，其作用机制可能与抑制RasGRPl/P38 MAPK信号通路降低肠道通透性损伤有关^[14]。

四物汤是中医养血调经的基本方，由当归、川芎、白芍、熟地组方，具有补血、抗肿瘤、调节免疫和调节血脂代谢的作用。研究表明，四物汤对高脂饮食诱导肥胖大鼠的血脂异常有明显改善趋势，其减重降脂机制与调控MAPK信号通路中ERK1/2和p38MAPK从而影响肝脂质代谢相关基因的表达有关^[15]。

二陈汤（法半夏、陈皮、茯苓、炙甘草、生姜、乌梅）出自《太平惠民和剂局方》，《张氏医通》称其为“理脾胃，治痰湿”专剂，是治疗各种痰证的基础方。现代研究表明，二陈汤可改善高脂饮食诱导肥胖大鼠的葡萄糖耐量、促进其胰岛素分泌、有效降低其血脂水平^[16]。赵春燕等^[17]基于网络药理学对二陈汤治疗肥胖的分子机制进行探讨，后通过动物实验对磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）和 JNK-MAPK 信号通路进行验证。结果表明，二陈汤持续治疗11周后，高脂饮食诱导肥胖大鼠的 PI3K 蛋白表达及 AKT 磷酸化蛋白表达明显增加，JNK磷酸化蛋白表达明显降低，证明二陈汤能够激活PI3K / AKT 信号通路，抑制JNK-MAPK信号通路。

腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate -activated protein kinase，AMPK）是细胞能量状态的感受器，是磷酸-腺苷（adenosine monophosphate，AMP）依赖的蛋白激酶，能调节细胞和全身能量平衡。AMPK是机体能量代谢调节的关键因子，能调节脂质代谢酶和多个相关转录因子，在脂质代谢平衡中发挥着重要作用^[18]。AMPK磷酸化后可激活糖类代谢、脂质代谢、蛋白质代谢、自噬和线粒体稳态多种分解代谢途径^[19]。AMPK的调控较复杂，可通过多种机制被激活。AMPK对AMP/三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）的浓度变化很敏感，AMP增多后通过上游激酶磷酸化AMPK，进而磷酸化其下游相应靶分子，调控ATP信号通路。一方面减少ATP合成代谢，另一方面增加ATP分解代谢，从而调节糖脂代谢，改善胰岛素抵抗^[20]。

消脂方（仙灵脾、柴胡、大黄、枳实、黄芩、半夏、白芍、决明子、荷叶、知母、绞股蓝、川芎）用于治疗肾元亏虚、痰瘀阻滞、热结在里的肥胖患者，相关临床研究证实了消脂方的疗效^[21]。乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase, ACC）是AMPK的直接下游靶蛋白之一，在脂肪酸的合成中发挥重要的调控作用。AMPK 被激活后直接使ACC磷酸化，ACC失活后抑制了丙二酰辅酶 A（malonyl-CoA, MCA）的合成，从而减弱了ACC的活性，促进脂肪酸氧化，从而抑制脂肪和胆固醇的合成^[22]。动物实验研究结果表明，消脂方对高脂饮食诱导肥胖小鼠的减重降脂作用，可能是由于其上调了ACC和AMPK的磷酸化水平而调节AMPK/ACC信号通路，同时下调核因子-κB抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα, IκBα）和p65磷酸化水平，而抑制IκBα/ 核转录因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）信号通路发挥作用^[23]。

温肾健脾化痰方（淫羊藿、茯苓、白术、山楂、陈皮、荷叶）在控制肥胖大鼠体重增加方面有良好作用^[24]。肉碱棕榈酰转移酶 （carnitine palmitoyl transterase, CPT）在脂肪酸β氧化过程中发挥关键调节作用。CPT1是脂肪酸β氧化过程的限速酶，在AMPK/ACC 信号通路中发挥重要作用。AMPK活化后抑制ACC的作用，减少MCA合成，MCA对CPT1的抑制作用减弱，从而促进线粒体膜上的CPT1将长链脂肪酸转运至线粒体内进行β氧化，进而减少脂肪沉积。动物实验发现，高脂饮食诱导的肥胖大鼠的AMPK、CPT1 蛋白及相应基因表达水平较普通饲料喂养的正常大鼠显著降低、ACC 蛋白及基因表达较正常组则显著升高。温肾健脾化痰方干预6周后，中剂量组（6.93 g/kg）和高剂量组（13.86 g/kg）的AMPK、CPT1 蛋白及相应基因表达水平较模型组显著升高，ACC 蛋白及基因表达水平则显著降低，表明温肾健脾化痰方的减重机制可能是通过激活AMPK/ACC/CPT1信号通路，促进脂肪酸的氧化分解，抑制脂质合成，从而改善瘦素抵抗及脂质代谢紊乱^[25]。

滋膵降糖方（生黄芪、山萸肉、山药、生地黄、黄连、葛根、鬼箭羽）能够有效改善2型糖尿病患者高体质量及胰岛素抵抗^[26]。胎球蛋白B（Fetuin B）是近年来发现的新型肝脏分泌蛋白，是调控 AMPK/ACC 信号通路的重要上游靶点，体内胎球蛋白B含量增加会抑制AMPK磷酸化，进而影响机体糖脂代谢^[27]。滋膵降糖方干预8周后，高脂饮食诱导肥胖小鼠的胎球蛋白B mRNA和蛋白表达下降，ACC和 AMPK磷酸化水平上调。滋膵降糖方降低了胎球蛋白B水平，刺激AMPK活化，抑制ACC活性，促进脂肪酸的氧化分解和糖酵解，降低脂质沉积，提高胰岛素敏感性。提示滋膵降糖方的减重降脂作用可能是通过胎球蛋白B /AMPK/ACC通路对肝胰岛素抵抗进行调控^[28]。

蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription, STAT）信号传导通路是一种普遍表达的细胞内信号传导通路，参与多种关键的生物过程，包括细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节。JAK/STAT信号通路的激活与多种炎症性疾病和免疫疾病关系密切^[29]。研究发现，肥胖诱发胰岛素抵抗与肥胖症患者机体处于慢性低度炎症状态有密切关系。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-６（interleukin-6，IL-6）等促炎因子大量分泌，降低胰岛素敏感性，进而诱发胰岛素抵抗^[30-31]。JAK2/STAT3信号通路是炎症介质信号传导的重要途径，IL-6和TNF-α激活JAK2/STAT3信号通路，调控下游基因的表达，刺激炎症级联反应，与此同时细胞因子信号转导抑制因子-3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）活化后负反馈调节JAK2/STAT3信号通路^[32]。瘦素信号通路在调节食欲和能量代谢平衡中发挥着重要作用，瘦素与瘦素受体结合后也可以通过JAK/STAT等信号传导通路发挥其生物效应^[33]。

化积健脾汤（炒白术、黄芪、法半夏、陈皮、茯苓、炒薏苡仁、炒苍术、炒枳实、泽泻、川芎、荷叶）可有效控制高脂饮食诱导肥胖小鼠体重的快速增长。在对其相关信号通路分子机制的研究中发现，化积健脾汤可增加长型瘦素受体的基因表达水平，使长型瘦素受体和瘦素的结合增加，进而激活瘦素介导的JAK/STAT3信号传导通路。通过长型瘦素受体、JAK2和STAT3的基因表达上调，SOCS-3的基因表达下调，改善瘦素抵抗，提高瘦素生物学效应，从而达到减重降脂的作用^[34]。

温胆汤（陈皮、半夏、茯苓、炙甘草、竹茹、枳实、生姜、大枣）是化痰经典名方，临床上其原方或加减化裁方在痰湿证肥胖的治疗上疗效显著^[35]。动物实验研究发现，采用温胆汤干预高脂喂养的大鼠，持续6周后，温胆汤干预组较模型组肥胖大鼠外周血血清TNF-α、IL-6的水平显著下降、下丘脑组织STAT3 的mRNA 和蛋白表达显著下降，表明温胆汤可改善外周血中相关炎症因子的表达，可调节STAT3 的mRNA 和蛋白表达水平。温胆汤可能正是通过调节JAK2/STAT3信号传导通路、改善机体慢性炎症状态，从而发挥对肥胖的抑制作用^[36]。

定心方Ⅲ号（栀子、黄连、虎杖、决明子、丹参、三七、栝楼、赤芍）是南方医院中医科的经验方，具有清热解毒、利湿去浊之功效。实验研究发现，与模型组比较，定心方Ⅲ号干预组肥胖小鼠的内脏脂肪重量、内脏脂肪指数、血清总胆固醇和低密度脂蛋白明显下降，肥胖小鼠脂肪组织的IL-1β和IL-6表达下降，JAK2和STAT3蛋白磷酸化水平亦下降。定心方Ⅲ号改善内脏脂肪组织慢性炎症的作用机制可能与抑制JAK2/STAT3信号传导通路有关^[37]。

自噬是一种高度保守的细胞内降解途径，是细胞通过自噬相关基因对溶酶体进行调控，清除受损或冗余的细胞组分（如衰老细胞器、蛋白质聚集体），从而维持细胞内稳态并应对代谢应激。研究表明，自噬与机体的慢性炎症状态密切相关，自噬异常改变能诱发炎症反应及慢性炎症状态相关疾病，炎症在肥胖的发病机制中起着关键作用，脂肪细胞的自噬活性对肥胖的慢性低度炎症状态起着关键的调节作用。PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信号通路与细胞自噬密切相关，是介导细胞自噬的经典通路，负调控自噬过程^[38]。抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，自噬处于高水平的激活状态；激活PI3K/Akt/mTOR信号通路可以抑制自噬，改善肥胖慢性炎症状态，从而缓解肥胖和胰岛素抵抗，通过该信号通路调控自噬可能是防治肥胖的作用机制之一。

消脂合剂（生黄芪、葛根、苍术、绞股蓝、薏苡仁、茯苓、红景天、红曲、荷叶）可有效改善肥胖患者的体质量和糖脂代谢。通过动物实验对其作用机制进行了深入研究，研究结果显示，消脂合剂低剂量（14 g/kg）、中剂量（28 g/kg）、高剂量（56 g/kg）组PI3K、Akt、mTOR和PPARγmRNA及蛋白的表达与模型组相比均升高，且呈现出剂量依赖性升高。PPARγ是脂肪生成的关键调控因子之一。消脂合剂调节肥胖小鼠的糖脂代谢的机制可能与激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路、上调PPARγ的水平与关^[39]。

温胆汤亦可以调节JAK2/STAT3信号传导通路。更深入的研究后发现，肥胖痰湿证大鼠脐周脂肪细胞的自噬活性标志物的表达较正常大鼠显著升高，肥胖痰湿证大鼠PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白class I-PI3K、p-Akt、Akt、p-mTORC1、mTORC1的表达较正常大鼠显著下降。采用温胆汤干预肥胖痰湿证大鼠6周后，温胆汤低剂量（4.45 g/kg）、中剂量（8.90 g/kg）、高剂量（17.80 g/kg）组脐周脂肪细胞的自噬活性标志物的表达呈现出剂量依赖性降低，PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关蛋白的表达呈现出剂量依赖性升高。温胆汤可能也通过调控PI3K/Akt/mTOR 信号通路抑制脂肪细胞的过度自噬从而改善机体的慢性炎性状态，进而调节脂质代谢^[40]。

芪丹颗粒（黄芪、三七、丹参、山楂）是治疗２型糖尿病胰岛素抵抗的经验方，具有良好的临床疗效。动物实验表明，芪丹颗粒干预组大鼠的血糖、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白的水平较模型组显著下降，提示芪丹颗粒能够调节２型糖尿病胰岛素抵抗大鼠的糖脂代谢紊乱。进一步研究发现，芪丹颗粒低剂量（5.58 g/kg）、高剂量（11.16 g/kg）组大鼠肌肉组织的p-PI3K、p-Akt的表达水平较模型组显著升高，证明芪丹颗粒可能通过上调PI3K、Akt的蛋白表达从而改善胰岛素和糖脂代谢紊乱，其发挥作用的机制之一可能是通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路实现的^[41]。

NF-κB是一种核蛋白因子，生物学活性多样，调控细胞分化、分裂、凋亡等各种生命活动，NF-κB信号通路被刺激性物质诱导活化后，进而促进炎症相关基因的转录与表达，诱发机体炎症反应，加剧肥胖等炎症相关性疾病的发生^[42]。

降浊合剂（生黄芪、丹参、生苍术、生薏苡仁、生麦芽、生扁豆、绞股蓝、生鸡内金、生葛根、生山楂、荷叶）是宁波市中医院的经验方，补气升清降浊，在改善气虚痰浊型糖耐量异常患者糖脂代谢方面具有较显著的疗效^[43]。在探究降浊合剂作用机制的研究中发现，经降浊合剂干预后，高脂饮食肥胖大鼠的磷酸化IκBα、NF-κB的蛋白表达水平被明显抑制，提示降浊合剂可能是通过调节IκBα/NF-κB信号通路改善肥胖^[44]。

消脂方不仅调节AMPK/ACC信号通路，还同时抑制IκBα/ NF-κB信号通路减轻炎症反应，改善糖代谢及胰岛素抵抗。IκBα是调控NF-κB信号通路的抑制蛋白之一，IκBα、p50/p65和NF-κB形成三聚体复合物，使NF-κB炎症信号通路被抑制，从而减轻炎症反应。动物实验研究显示，经消脂方干预后，IκBα、p65磷酸化水平下调，抑制IκBα/ NF-κB信号通路，从而改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的糖代谢及胰岛素抵抗^[45]。

交泰丸（黄连、肉桂）出自明代的《韩氏医通》，是治疗心肾不交的经典方剂。研究发现，长期过量高脂饮食会引起下丘脑的代谢性炎症^[46]。交泰丸可以改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的下丘脑炎症。NF-κB是Toll-4受体（TLR4）途径重要的下游信号分子，TLR4/NF-κB通路在炎症反应中起着重要作用。进一步研究发现，交泰丸干预组下丘脑组织的IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA表达下降，TLR4、IKKβ、p-NF-κB蛋白表达降低，表明交泰丸可能通过抑制TLR4/NF-κB通路，从而改善炎症和胰岛素抵抗^[47]。

PPARγ是在脂肪细胞中高表达的核转录因子，其与配体结合后主要参与糖脂代谢和急慢性炎症反应，PPARγ/RXRα信号通路是PPARs信号通路的重要组成部分，是调节体内能量、脂肪、糖类代谢过程的重要信号通路之一^[48]。

化积健脾汤除通过调控JAK/STAT3信号通路治疗单纯性肥胖外，还可通过调控PPARγ/RXRα信号通路发挥此作用。动物实验结果表明，与正常体重组小鼠相比，高脂饮食诱导组小鼠肝脏组织的PPARG、RXRα表达水平下降；化积健脾汤干预7周后，其中剂量（45.45 g/kg）、高剂量（68.18 g/kg）组PPARG、RXRα表达水平明显升高。由此提示，化积健脾汤可能通过调控PPARγ/RXRα信号通路，进而抑制脂肪细胞分化，改善炎症状态，从而发挥治疗单纯性肥胖的作用^[49]。

内皮炎症是肥胖的一个显著特征，内皮细胞的促炎状态不仅引发心血管疾病，还可能导致脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING ）是免疫和炎症中的关键信号分子，可能是预防肥胖个体心血管疾病和胰岛素抵抗的潜在治疗靶点。研究发现，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，STING/转录因子干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3, IRF3 ）通路在脂肪组织中被激活，该信号通路与肥胖有着密切关系。STING可被多种应激信号激活，STING通过TANK连接激酶1促进IRF3的磷酸化和活化，IRF3二聚化并进入细胞核，促进干扰素等炎症因子的转录^[50]。

固本化湿降脂汤（党参、茯苓、炒白术、炒山药、炒薏苡仁、北山楂、枳实、丹参、陈皮、绿萝花、砂仁、荷叶、红曲、盐泽泻、决明子、淡竹叶）是参苓白术散加减化裁方，治疗脾虚湿阻型单纯性肥胖临床疗效较为显著^[51]。动物实验研究发现，脾虚湿阻型肥胖大鼠在固本化湿降脂汤连续干预4周后，体重下降明显，IL-6、TNF-α等相关炎症细胞因子的表达下降明显，肝脏组织中STING mRNA和IRF3蛋白的表达下降，提示固本化湿降脂汤可能是通过调控 STING/IRF3 通路并调节相关炎症细胞因子的表达，从而降低脾虚湿阻型肥胖大鼠体重^[52]。

中药复方治疗单纯性肥胖是在辨证论治的基础上以健脾利湿、理气化痰、清胃泄火、泄浊逐瘀为原则选方用药。国内已经有较多的临床研究证实中药复方治疗单纯性肥胖疗效良好。综上所述，经典名方（二陈汤、四物汤、温胆汤、交泰丸）和临床经验方（健脾清化方、消脂方、温肾健脾化痰方、滋膵降糖方、化积健脾汤、定心方Ⅲ号、消脂合剂、芪丹颗粒、降浊合剂、固本化湿降脂汤）均能够通过调控MAPK、 AMPK、JAK/STAT、PI3K/Akt/mTOR、NF-κB、PPARγ/RXRα或STING / IRF3等多条信号通路改善炎症、改善氧化应激、调节胰岛素抵抗，从而治疗单纯性肥胖，鉴于中药复方具有多途径多靶点发挥调控作用的特点，且毒副作用小，鲜有不良事件发生，因此推测中药复方在治疗单纯性肥胖方面具有较广阔的应用前景。今后中药复方治疗单纯性肥胖作用机制的研究，将为临床治疗提供理论依据，并进一步促进新药研发的进展。

中药复方治疗单纯性肥胖的研究目前已进入多学科交叉融合的新阶段。未来研究应进一步聚焦关键信号通路（如AMPK、PPARγ、NF-κB等）的协同调控机制，结合多组学技术和人工智能挖掘复方多靶点整合作用规律。尝试探索创新递药技术，如纳米载体靶向脂肪组织、发酵转化提升生物利用度等。探索中药复方与代谢手术或GLP-1药物的序贯治疗方案，针对儿童、围绝经期等特殊人群开发特色复方。临床转化方面，可探索基于代谢表型的分层治疗策略，如针对胰岛素抵抗型（PI3K/Akt通路调控）或炎症型（NF-κB通路抑制）肥胖的精准组方，构建“中医证候-代谢分型-通路特征”三位一体的精准用药模型，开发智能辨证辅助系统实现动态调方。亟需建立中药复方治疗单纯性肥胖的循证评价标准与药物警戒体系，推动传统智慧与现代医学的深度融合，为全球肥胖防治提供独具特色的“中国方案”。