Practice and analysis of the simplified oral premedication protocol with paclitaxel liposome in patients of advanced gastric cancer

2021年6月至2024年6月我院消化内科病区收治的初次接受紫杉醇脂质体治疗的住院晚期胃癌患者共49例，其中男性35例，女性14例。平均年龄（58.29±11.34）岁。经病理学或细胞学证实所有患者均为Ⅳ期胃癌患者。化疗前行常规检查，包括一般状况、血常规、肝肾功能、心电图，均符合化疗要求，无化疗禁忌。

所有49例患者在化疗前均随机接受简化口服预处理方案，其中31例为紫杉醇脂质体输注前12 h和前6 h给予地塞米松9 mg口服，前12 h予氯雷他定片10 mg和盐酸雷尼替丁胶囊150 mg口服；另外18例为紫杉醇脂质体输注前12 h和前6 h给予地塞米松9 mg口服，前12 h予氯雷他定片10 mg口服。两组患者的基本信息见表1。

局限于研究性质，本研究仅讨论住院化疗期间的过敏反应。我院消化内科患者化疗后继续观察2~3 d，确定无不良反应或待不良反应好转后予出院。紫杉醇注射液超敏反应的表现包括局部或全身性潮红、呼吸困难（伴或不伴有支气管痉挛）、氧饱和度显著下降、低血压（有时会发生高血压）、血管神经性水肿、全身性荨麻疹等；也有可能发生胸部不适（胸痛）、背部疼痛、骨盆及腹部压迫性疼痛^[4]。通常发生在开始输注后的10~15 min内，少数患者的皮肤超敏反应不会立即出现，可能发生在输注后几天或1周内^[6]。根据上述标准，所有患者在住院化疗期间均未出现过敏反应。

已确定发生的其他不良反应包括骨髓抑制（表现为白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等）、肌肉酸痛、周围神经病变（表现为肢体麻木）和恶心呕吐等胃肠道症状。两种简化口服方案的不良反应发生率没有明显差异，具体见表2。

对紫杉醇脂质体，说明书和专家共识均推荐注射给药的预处理方案。为简化使用、减少患者肌注痛苦，我院消化科使用的是地塞米松（9 mg，分别于给药前12 h和6 h口服）、H1RA（氯雷他定片10 mg口服）联合或不联合H2RA（盐酸雷尼替丁胶囊150 mg口服）的处理，给药途径和药物选择与专家共识和说明书的推荐均有出入。简化后的口服给药方案提高了患者的可接受度和依从性，降低了医疗费用。在本研究中，两种简化口服方案预处理后，患者均未发生过敏反应，证实了简化口服方案的有效性；另外，两种简化口服方案的不良反应发生率没有明显差异（P>0.05），说明预处理方案可能无需加用H2RA。

虽然说明书推荐紫杉醇化疗前静滴地塞米松，但已有诸多研究证明了GC口服给药的可行性。LANSINGER OM等的大样本回顾性研究发现，紫杉醇过敏反应（HSR）发生率与GC给药途径之间无相关性^[7]。CHEN FC等对包括1 347名患者的六项研究进行了荟萃分析，发现地塞米松口服预处理方案组严重HSR的发生率显著降低（OR 0.53；95% CI 0.28-0.99；P=0.05），说明GC口服给药方案在预防紫杉醇HSR方面优于静脉给药方案^[8]。与上述研究稍有不同，O'CATHAIL SM等在妇科恶性肿瘤患者中对比了静脉和口服地塞米松预防紫杉醇HSR的作用，发现口服地塞米松在预防HSR方面似乎优于静脉给药（5.4% vs 14.5%，P=0.07）^[9]。因此，可以优先选择地塞米松口服的预处理方案。

组胺是肥大细胞激活时释放的多种介质之一，导致血管舒张和/或支气管痉挛。化疗前使用H1RA目的在于降低组胺。最近发表的一篇针对预防化疗HSR的综述指出，与第一代H1RA相比，新一代H1RA的疗效更好、起效更快、作用时间更长、效力更高，可取代第一代H1RA，如氯雷他定、非索非那定、地氯雷他定、卢帕他定和比拉斯汀^[10]。BEAUCAGE-CHARRON J等的PREMED-F1研究也表明，口服西替利嗪用于预防紫杉醇的输注相关反应（IRR）的效果明显优于静脉注射苯海拉明^11]。最近MALMBERG R等发表的H1-SWICH研究发现，口服西替利嗪与静脉注射氯马斯汀在预防紫杉醇所致HSR方面效果相当（0.5% vs 1.6%，P>0.05）^[12]。说明H1RA口服给药的途径也可供选择。因此，预处理方案使用氯雷他定片10 mg具有循证依据。

目前还不确定上述3种药物的预处理方案中哪些成分是防止这些过敏反应所必需的。从理论上讲，H2RA是3种预防过敏药物中作用最轻微的，且H2RA本身也有一定的致敏性。因此，H2RA是否必须使用还存在争议。

COX J M等开展了一项前瞻性、干预性、非劣效性研究，比较了标准预处理方案和不使用雷尼替丁的预处理方案在紫杉醇治疗期间≥3级HSR发生率，结果雷尼替丁组3级HSR的发生率为4.4%（n=8），无雷尼替丁组为1.6%（n=3），说明不使用雷尼替丁的预处理方案不劣于使用雷尼替丁的预处理方案^[13]。最近，TSANG C等的一项回顾性队列研究也证实从紫杉醇术前用药中去除H2RA不会导致IRR的发生率增加，应重新评估H2RA在预防紫杉醇IRR中的应用^[14]。同样的结论在FOREMAN E等人的研究中也得到验证^[15-18]。本研究也发现，不使用雷尼替丁胶囊的简化二联方案与使用雷尼替丁的三联方案，在预防过敏的效果及安全性方面，没有明显差异（P>0.05）。

大多数化疗前预处理方案是根据经验得出的，而非随机试验确定，因此可根据临床的实际需要和循证依据，酌情变更预处理方案。根据我院的实践结果和文献证据，针对紫杉类制剂提出GC联合H1RA的二联简化口服预处理方案：①GC：输注前12 h及6 h分别予地塞米松9 mg口服，若未发生过敏，从第3周期开始，地塞米松剂量减半，之后每周期地塞米松减量2 mg，剂量最低减至2 mg。②H1RA：口服给药首选新一代H1RA，如氯雷他定、西替利嗪。

值得注意的是，预处理方案不能起到完全的保护作用，只能最大限度减轻患者的过敏反应，因此在化疗输注期间和输注后密切监测患者仍旧非常重要。紫杉醇输注开始后30 min内严密观察患者的生命体征，监测心率、血压、脉搏及呼吸。紫杉醇输注期间经常巡视患者，严密观察患者神智、皮肤、颜面，倾听患者主诉^[4]。如果反应仅限于轻度或中度症状，应暂停输注，并对气道、呼吸和循环进行评估。对症治疗后，可以较慢输注速度重新开始^[19]。如果发生严重超敏反应，应停止输液，立予肾上腺素抢救、液体复苏和升压治疗。待平稳后，根据反应的严重程度、药物的治疗地位和可替代性等，考虑是否通过脱敏方案尝试再治疗^[20]。