Risk factors analysis and prediction model construction of SGLT-2 inhibitor-associated euglycemic diabetic ketoacidosis

回顾性分析2020年1月至2023年12月于厦门大学附属东南医院接受SGLT-2抑制剂治疗的T2DM住院患者的临床资料。纳入标准：①T2DM患者，糖尿病诊断及分型符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》的标准^[6]；②患者接受SGLT-2抑制剂治疗，包括达格列净、恩格列净、卡格列净等；③年龄≥18岁。排除标准：①1型糖尿病患者；②未使用SGLT-2抑制剂的患者；③出现DKA的患者；④临床资料不完整或失随访的患者；⑤合并重要脏器功能明显异常的患者。本研究经厦门大学附属东南医院医学伦理委员会批准通过。

收集患者的临床资料，包括：①个人信息：年龄、性别、体质指数等；②既往史：吸烟史、酗酒史、DKA史、消化系统病史、用药期间手术史；③现病史：是否入院前3 d食欲或进食下降和糖尿病病程等；④实验室检验：糖化血红蛋白、入院血糖、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板总数、估算肾小球滤过率（eGFR）、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等；⑤合并疾病：高血压、感染、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等；⑥治疗方案：SGLT-2抑制剂种类、用法用量、用药疗程、是否院前调整降糖药以及联合其他降糖药情况等；⑦结局指标：是否出现euDKA：入院末梢或静脉血清葡萄糖<13.9 mmol/L、伴阴离子间隙升高的代谢性酸中毒（pH<7.3和血清碳酸氢盐<18 mEq/L）和酮症^[7]。

运用SPSS 21.0软件进行统计学分析，对符合正态性检验的计量资料，用（$ \overline{x} $±s）表示，两组比较采用独立样本t检验；对不符合正态性检验的计量资料，用中位数和四分位数间距表示，两组比较采用Man-Whitney U检验；计数资料用例数（百分比）表示，两组比较采用χ²检验。采用多因素Logistic回归分析SGLT-2抑制剂相关euDKA的独立影响因素，并建立风险预测模型。根据受试者工作特征（ROC）曲线确定预测模型的曲线下面积（AUC）及临界值^[8]。P<0.05表示差异有统计学意义。应用Python 3.8软件对模型样本进行十折交叉验证^[9]。

119例患者中，男性68例（57.14%），女性51例（42.86%）；平均年龄（57.31±12.28）岁；平均体质指数（24.39±2.95）kg/m²；达格列净11例（9.24%），恩格列净56例（47.06%），卡格列净52例（43.70%）；所有患者均使用低剂量的SGLT-2抑制剂（如达格列净5 mg/d、恩格列净10 mg/d、卡格列净100 mg/d）。

共纳入119例患者，其中21例（17.65%）发生euDKA。21例患者均表现为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，其中1例患者出现明显嗜睡。发生euDKA后，患者均立即停用口服降糖药，改用小剂量胰岛素降糖，并积极给予补液消酮、纠酸等对症措施。所有患者均好转后出院，出院后未再使用SGLT-2抑制剂。

根据是否出现euDKA将119例患者分为非euDKA组98例和euDKA组21例。两组患者的年龄、吸烟史、DKA病史、用药期间手术史等23项临床资料比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

以上述单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量（二分类变量，否=0，是=1；糖尿病病程：<1年=0，1～10年=1，>10年=2；用药疗程：<1月=0，1月～1年=1，>1年=2；连续变量采用原数据），以患者是否出现euDKA为因变量（未出现=0，出现=1），进行多因素 Logistic回归分析。结果显示，DKA病史、入院前3 d食欲或进食下降、中性粒细胞计数升高、院前调整降糖药是增加SGLT-2抑制剂相关euDKA风险的独立影响因素；而用药期间手术史是降低其风险的独立影响因素，见表2。

以上述5个独立影响因素建立Logistic回归方程，Logit（P）= 4.738（DKA病史）−4.956（用药期间手术史）+3.081（入院前3 d食欲或进食下降）+0.721（中性粒细胞计数）+3.823（院前调整降糖药）−6.575，采用H-L法（Hosmerand Lemeshow test）对模型的拟合度进行检验，结果显示模型拟合良好（χ²值＝3.557，P=0.895）。对上述回归方程转换后得出预测模型的计算公式=中性粒细胞计数+6.571（DKA病史）−6.874（用药期间手术史）+4.273（入院前3 d食欲或进食下降）+ 5.302（院前调整降糖药）。

预测模型ROC曲线的AUC为0.982（P<0.001），准确率为94.96%，敏感度为0.905，特异性为0.959，临界值为7.405，见表3。模型十折交叉验证后预测模型ROC曲线的AUC为0.930，预测效果好，见图1。在预测模型外部验证的过程中，本研究选取2024年1月至12月期间符合纳排标准的34例住院患者作为验证集。将上述患者的中性粒细胞计数、DKA病史、用药期间手术史、入院前3 d食欲或进食下降、院前调整降糖药的数据代入计算公式中，得分高于7.405则表示存在euDKA高风险，并将预测结果与实际情况比较。结果显示，正确29例，假阴性3例，假阳性2例，模型预测的准确率为85.29%。

euDKA是一种隐匿发病的糖尿病急症，特点是患者的血或尿酮体升高、碳酸氢盐降低伴阴离子间隙升高的代谢性酸中毒（pH<7.3），但血糖升高不明显，通常不超过13.9 mmol/L^[10-11]。早在2015年，Hayami等^[12]报道了全球首例由SGLT-2抑制剂引起的euDKA。同年12月，美国FDA报告了73例患者服用SGLT-2抑制剂后出现DKA，其中部分患者表现为euDKA^[13]。由于euDKA易被漏诊，此前的研究中euDKA的比例较低，仅占所有DKA的2.6%~3.2%^[14]。但随着SGLT-2抑制剂临床应用增加，euDKA的发生率也有所增加。Goldenberg等^[15]最新的研究发现，SGLT-2抑制剂相关euDKA占所有DKA的比例高达70%，需引起格外重视。

SGLT-2抑制剂诱发euDKA的可能机制主要包括：①促进尿糖排泄，降低血糖水平，一方面刺激胰高血糖素，增加糖异生，使代谢底物从碳水化合物转变为脂质^[16]；另一方面胰岛素分泌减少，对脂肪动员的抑制减弱，上述两方面均导致酮体生成增多^[17]；②抑制近端小管对钠和葡萄糖的重吸收，通过管球反馈降低肾脏对酮体的清除率^[18]；③利钠和渗透性利尿作用，造成血容量减少，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，分泌皮质醇和儿茶酚胺增多，加速脂肪动员，进一步增加酮体生成^[19]。由此可见，SGLT-2抑制剂可通过多种途径造成酮体在体内蓄积，引发酮症酸中毒。同时，SGLT-2抑制剂促进尿糖排泄，导致机体出现血糖不高的酮症酸中毒状态，即euDKA。

有研究报道，SGLT-2抑制剂相关euDKA的诱因包括合并急症（如感染、心肌梗死等）、手术、创伤、低血容量、饥饿或低碳水化合物饮食、胰岛素停用或减量以及饮酒等^[20]。Bamgboye等^[21]研究证实，感染如肺炎、胰腺炎、脓肿、败血症等均可引起euDKA。原因可能与感染导致碳水化合物的消耗减少，增加酮体生成有关^[22]。中性粒细胞计数是临床上判断感染性疾病最常用的指标之一，其升高与炎性反应密切相关，细菌感染时更为明显^[23]。本研究的结果同样得出，中性粒细胞计数升高的感染患者，SGLT-2抑制剂相关euDKA的风险增加。

SGLT-2抑制剂围术期用药的安全性，长期以来备受关注。Kameda等^[24]研究发现，围术期患者使用SGLT-2抑制剂易出现euDKA。Burke等^[25]研究认为，约30%的患者术后服用SGLT-2抑制剂可出现euDKA。患者术前常规禁食致血糖降低，胰岛素用量减少，术后应激又升高血糖，血糖调节失去平衡，促进脂肪氧化产生酮体，可能是围术期易出现SGLT-2抑制剂相关euDKA的主要原因^[26]。此前，美国内分泌协会曾建议择期手术患者术前1~3 d停用SGLT-2抑制剂^[27]。本研究结果显示，既往存在SGLT-2抑制剂用药期间手术史的患者相比未行手术的患者出现euDKA的风险降低。因此，对于SGLT-2抑制剂用药期间首次进行手术的患者，需特别警惕其euDKA的风险，应考虑术前1~3天停止用药以降低该风险。

另外，与此前的报道相同的是，入院前3 d食欲或进食下降和院前调整降糖药也是SGLT-2抑制剂相关euDKA的影响因素。减肥、限制饮食（尤其是生酮饮食）均会导致脂肪分解增加，酮体生成增多，出现euDKA的风险增高^[11]。院前调整降糖药（尤其是胰岛素减量或停药）可能导致胰岛素相对缺乏，同样也会刺激脂肪组织动员，产生酮体^[28]。除此之外，本研究还发现既往有DKA病史的患者出现SGLT-2抑制剂相关euDKA的风险更高，可能与该类患者长期饮食不规律、用药依从性不高、不良生活习惯较多等有关。

综上所述，本研究结果显示DKA病史、入院前3 d食欲或进食下降、中性粒细胞计数升高和院前调整降糖药是增加SGLT-2抑制剂相关euDKA风险的影响因素；用药期间手术史是降低该风险的影响因素。联合上述影响因素构建的预测模型对SGLT-2抑制剂相关euDKA风险具有较好的预测价值，为早期预防和诊治提供了决策依据。