Efficacy and safety of bimekizumab in treatment of moderate/severe plaque psoriasis: a systematic review

随机对照试验(RCT)，中英文不限。

临床被诊断为中、重度斑块状银屑病的18岁以上（含18岁）患者^[4]，患病时间≥6个月，严重程度指数（PASI）评分≥12，银屑病累及体表面积（BSA）≥10%，研究者总体评估评分（IGA）评分≥3。

试验组采用bim，对照组采用安慰剂或其他药物治疗。

主要结局指标：第12周或者16周患者经治疗后PASI 90和PASI 100的患者例数；次要结局指标：第12周或者16周IGA达0或1的患者例数；安全性指标：第12周或者16周试验组和对照组患者发生的不良事件。

非RCT试验；研究对象为非斑块状银屑病的患者；未提供相关的结局指标。

在Cochrane Library、Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、知网、万方、维普、CBM等数据库检索符合标准的文献并手工检索纳入研究的参考文献，检索截止时间为2022年1月30日，语种仅限中英文。英文以bimekizumab、Psoriasis、randomized controlled trial。中文以bimekizumab、银屑病、随机对照试验为检索词。

由两位研究者分别对纳入的研究进行题目、摘要阅读，根据纳入和排除标准筛选文献，若有分歧再由第3位评价者来判定。提取内容包括第一作者、发表年份、研究对象例数、干预措施、研究对象年龄、体重、结局指标等信息。

两位研究者独自采用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行质量评价，从随机分配的产生方法、分配隐藏、双盲、结果数据是否完整、是否存在选择性报道及其他可能的偏倚来源等方面进行评价^[8]。

采用RevMan 5. 3软件对纳入研究进行系统评价，二分类变量采用风险比(RR)或优势比（OR）表示效应量，连续性变量则采用加权均数差（WMD）表示，用95%可信区间（95%CI）进行区间估计。研究间的异质性用P值和I²检验评价，若P<0.05，I²>50% ，表明研究间具有异质性，分析异质性的可能来源，采用随机效应模型。若P>0.05，I²<50%，采用固定效应模型。

根据检索策略共检索到257篇文献，阅读标题和摘要剔除重复文献后得到得到87篇文献，阅读全文后，根据纳入和排除标准最后得到5篇文献^[9-13]，其中一篇文献报道了安慰剂和阳性药物两种对照组，按两项试验处理。因此，最终纳入5篇文献，6项研究，一共2308例患者，且6项研究均为RCT，发表语种均为英文，所有纳入研究的基线特征基本相似，文献筛选流程见图1，纳入的文献的基本特征见表1。

纳入的5^[9-13]篇文献，6项研究均报道随机方法是由交互式语音应答系统产生，所有研究都为双盲，结果完整，3项研究未进行选择性报道和所有研究的其他偏倚风险均不清楚，纳入的研究的具体质量评价见表2，偏倚风险评价见图2、图3。

6项试验^[9-13]均报道了PASI 90，其中3项研究^[10-11,13]均是bim与安慰剂比较，另外3项研究^[9-10,12]比较的是bim与阳性药物对PASI 90的作用。因此，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性( P=0.28)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到PASI 90的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=32.08，95%CI [14.12，72.88]，P<0.00001）。在bim与阳性药物对照中，各研究间异质性存在统计学异质性( P<0.05），采用随机效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到PASI 90的患者比例多于阳性药物对照组，差异具有统计学意义（风险比=1.52，95%CI [1.06，2.19]，P=0.02），见图4、5和表3。

6项试验^[9-13]均报道了PASI 100，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性( P=0.93)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到PASI 100的患者比例多于安慰剂组，差异具有统计学意义（风险比=67.62，95%CI [16.43，278.28]，P<0.00001）。在bim与阳性药物对照中，各研究间存在统计学异质性( P<0.05），采用随机效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到PASI 100的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=2.11，95%CI [1.22，3.66]，P=0.008），具体见表3。

6项试验^[9-13]均报道了IGA评分结果，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性( P=0.30)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到IGA评分0或者1的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=24.19，95%CI [11.39，51.37]，P<0.00001）。在bim与阳性药物对照中，各研究间存在统计学异质性(P<0.05)，与阳性药物对比，bim组达到IGA评分0或者1的患者比例相当，差异无统计学意义（P=0.05），见表3。

6项试验^[9-13]均报道了不良事件发生例数，将6项研究按照对照组的不同分为两组，分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性(P=0.75，0.31)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂对照，bim组不良事件发生率多于安慰剂组，差异具有统计学意义（风险比=1.38，95%CI [1.17，1.64]，P=0.0002）。而阳性药物组与bim比较差异无统计学意义（P=0.06），见表4。

6项试验^[9-13]均报道了严重不良事件发生例数，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性( P =0.90，0.61)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂和阳性药物对比，bim组严重不良事件发生率差异均无统计学意义（P=0.38，0.32），见表4。

6项试验^[9-13]报道了上呼吸道感染、口腔念珠菌感染和鼻咽炎，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性( P>0.05)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂和阳性药物对照，上呼吸道感染和鼻咽炎差异均无统计学意义（P>0.05）。但是bim组的口腔念珠菌感染的发生率多于安慰剂组，也多于阳性药物组（与安慰剂对比：风险比=11.34，95%CI [2.11，60.86]，P=0.005）, 与阳性药物对比：风险比=8.73，95%CI [4.80，15.84]，P<0.00001），见表4。

对bim与阳性药物对照的有效性指标（异质性较大）进行敏感性分析，去除Lebwohl^[12]研究，结果变化见表5，IGA评分0或1的患者比例有所改变，由与对照组相比无统计学差异变为优于对照组，其他结果无变化（试验组优于对照组），去除权重大的研究并未改变系统评价得到的结论。

银屑病作为一种系统性免疫炎症皮肤疾病，机制不明，难以治愈。银屑病发生过程中T细胞过度活化，其中，Th17细胞可特异性表达IL-17A和IL-17F引起炎症反应，bim可同时作用与IL-17A和IL-17F，发挥抗炎作用抑制银屑病的发展^[14]。bim作为首个双重靶点抑制剂，临床研究中展现了良好的疗效和安全性。为了进一步分析bim的疗效，本次研究对bim的临床研究进行系统评价。结果显示，经过治疗后，bim组达到PASI 90，PASI 100和IGA评分达到0或1的患者比例均多于安慰剂组，提示bim对中重度的斑块状银屑病的疗效远优于安慰剂，疗效确切。同时与阳性药物对比，bim组达到PASI 90，PASI 100的患者多于对照组，IGA评分达到0或1的患者比例则无统计学差异，提示bim治疗中重度斑块状银屑病的疗效优于阿达木单抗、乌司奴单抗和司库奇尤单抗。出现此结果的可能原因，阿达木单抗通过作用于TNF发挥作用^[15]，乌司奴单抗通过抑制IL-12/23^[16]，司库奇尤单抗通过抑制IL-17A发挥作用^[17]，bim则是通过抑制双靶点IL-17A和IL-17F发挥作用，这种双靶点作用机制使得bim表现出更为强大的疗效，但系统评价结果中的IGA评分达到0或1的患者比例仅显示疗效相当，因此还需更多的与阳性药物对比的临床试验来证实结论。值得注意的是，在进行系统评价过程中，研究的异质性较高，可能与3项研究分别使用乌司奴单抗、阿达木单抗和司库奇尤单抗作为阳性对照有关，将异质性高的指标进行敏感性分析，试验组IGA评分达到0或1的患者比例优于阳性药物组，但并未改变本次系统评价得到的结论。

安全性方面结果显示，bim的总不良反应事件的发生率多于安慰剂，与阳性药物相当。在严重不良反应事件发生率上，bim与安慰剂和阳性药物对比无统计学差异。在导致上呼吸道感染和鼻咽炎方面，bim与安慰剂和阳性药物对比无统计学差异。但在导致口腔念珠菌感染方面，bim的发生率高于安慰剂组，也高于阳性药物对照组，提示bim的安全性良好，但口腔念珠菌感染率较高。有研究显示针对IL-17靶点的生物制剂会导致口腔念珠菌的感染率提高^[18]，而bim正是通过双重抑制IL-17发挥作用，其口腔念珠菌感染率确实相较于其他药物也有所提高，侧面印证本次研究结果。有综述认为IL-17的拮抗剂在严格监测下使用还是较为安全，严重不良反应罕见^[19]。针对bim引起的念珠菌感染，使用过程中定期监测念珠菌发生的口腔感染，一般不良反应轻微，也可进行抗念珠菌治疗来保障患者的用药安全。

本研究的局限性：①纳入文献的语种限定为中文和英文，可能存在发表偏倚。②本次纳入的与阳性药物对照的研究不多，还需更多大样本，多中心的临床研究来进一步证实本次研究得到的结论。

综上所述，bim在治疗中重度斑块状银屑病的疗效显著，不良反应轻微可耐受，但临床使用过程中要注意口腔念珠菌的感染。