Effects of dulaglutide combined with metformin on body metabolism, body fat composition and serum adipokines in obese patients with type 2 diabetes mellitus

将2021—2023上海市嘉定区安亭医院符合入组条件的肥胖型T2DM患者200例，按入院顺序排序1～200，采用电脑随机数字表法分组，将患者按1∶1配对原则分配，每位患者赋予1个随机数，随机数序号为1～100为利拉鲁肽组，101～200为度拉糖肽组。纳入条件：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[6]中T2DM的相关诊断标准；②体重指数≥28 kg/m²；③精神正常、具有较好沟通能力，可遵医嘱完成治疗；④入组前单用二甲双胍治疗（500 mg/次，2次/d），且效果不佳；⑤对本研究相关药物无过敏；⑥患者或家属签署同意书。排除条件：①1型糖尿病；②近期接受其他减肥方案；③合并严重心脑血管疾病；④脏器功能严重不全；⑤合并肾脏移植、近期胃肠手术史；⑤合并全身感染性疾病、免疫系统疾病。该研究通过本院伦理委员会审批，且遵循《赫尔辛基宣言》中相关原则。2组临床资料相比，均无统计学差异（P>0.05），具有可比性，见表1。

2组均给予常规饮食、运动指导。利拉鲁肽组给予利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，利拉鲁肽注射液（批准文号：S20160005，Novo Nordisk A/S，规格：3 ml/18 mg）皮下注射，初始剂量0.6 mg/次，根据患者情况增加，最大剂量1.8 mg/次，1次/d；二甲双胍片（批准文号：国药准字H20184066，四川维奥制药有限公司，规格：025 g）口服，500 mg/次，2次/d。度拉糖肽组给予度拉糖肽联合二甲双胍治疗，二甲双胍用法用量同利拉鲁肽组；度拉糖肽注射液（批准文号：S20190021，Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG，规格：1.5 mg/0.5 ml）皮下注射，1.5 mg/次，1次/周。2组均治疗3个月进行指标评价。

参照相关疗效标准^[7]，显效：血清空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）恢复正常或较治疗前降低>40%，血红蛋白（HbA1c）恢复正常或较治疗前降低>30%，体质量在标准值上下20%内；有效：血清FBG、2 h PBG较治疗前降低21%～40%，HbAlc较治疗前降低11%～30%，体质量降低>2 kg。无效：未达有效标准或病情加重。有效率=（显效例数+有效例数）/100×100%。

①治疗前与治疗3个月，采集静脉血，采用葡萄糖氧化酶法检测FBG、2 h PBG水平，试剂盒购自济南百博生物技术股份有限公司；采用免疫比浊法检测HbA1c水平，试剂盒购自北京利德曼生化股份有限公司；全自动生化分析仪（cobas 8000 c 701型，罗氏诊断公司）检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平。②血清脂联素（adiponectin）、神经肽Q（NPQ）、白脂素（asprosin）、鸢尾素（irisin）水平均采用酶联免疫法进行检测，试剂盒均购自Bio-Rad Laboratories, Inc.。③以体重身体脂肪检测器（HBF-701SH型，欧姆龙公司）记录体脂肪率、体重指数、四肢皮下脂肪率、内脏脂肪指数。④记录治疗期间患者腹部不适、低血糖、呕吐、恶心等不良反应情况。

采用SPSS25.0进行数据分析，连续变量采用（$ \bar x $±s）描述，以独立样本或配对t进行检验；分类变量以[例（%）]描述，以校正或未校正χ²检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2组治疗前FBG、2 h PBG、HbAlc、TC、TG水平相比，均无统计学差异（P>0.05）。2组治疗3个月FBG、2 h PBG、HbAlc、TC、TG均较治疗前改善，且度拉糖肽组改善幅度较大（P<0.05），结果见表2。

治疗前，度拉糖肽组体脂肪率、体重指数、四肢皮下脂肪率、内脏脂肪指数与利拉鲁肽组相比，均无统计学差异（P>0.05）。治疗3个月，2组体脂肪率、体重指数、四肢皮下脂肪率、内脏脂肪指数低于治疗前，且度拉糖肽组较利拉鲁肽组低（P<0.05），结果见表3。

2组治疗前血清adiponectin、NPQ、asprosin、irisin水平相比，均无统计学差异（P>0.05）。治疗3个月，2组血清adiponectin、NPQ、irisin水平均较治疗前升高，血清asprosin水平低于治疗前，且度拉糖肽组血清adiponectin、NPQ、irisin水平较利拉鲁肽组高，血清asprosin水平较利拉鲁肽组低（P<0.05），结果见表4。

治疗3个月，度拉糖肽组有效率（98.00%），利拉鲁肽组有效率（91.00%），度拉糖肽组高于利拉鲁肽组（P<0.05），结果见表5。

治疗期间度拉糖肽组不良反应发生率（11.00%）与利拉鲁肽组（14.00%）相比，无统计学差异（P>0.05），结果见表6。

二甲双胍是国内外指南均推荐的T2DM一线治疗药物，其通过活化胰岛素，改善外周胰岛素抵抗，减少肝脏葡萄糖输出量，从而发挥降低血糖的作用，且可减轻患者体重^[8-9]。肥胖作为T2DM的独立危险因素，其诱发高血糖机制更加复杂，会增加治疗难度。GLP-1是刺激胰岛素释放肠促胰素，可抑制β细胞凋亡，促使胰岛素合成及分泌，且经皮下注射，可显著降低血糖。另有研究表明，GLP-1通过可抑制胰腺α细胞合成胰高血糖素，有效减轻患者体重^[10]。因此，以二甲双胍为基础的联合GLP-1方案是肥胖T2DM患者重要治疗方案。

度拉糖肽和利拉鲁肽均为GLP-1类似药物，能作用于胰岛β细胞促使胰岛素释放，同时还能通过调控胃肠蠕动和胃部排空，控制血糖。李秋胜等^[11]研究结果显示，度拉糖肽联合二甲双胍治疗T2DM有效率高于利拉鲁肽联合二甲双胍。本研究结果也显示，度拉糖肽组有效率98.00%高于利拉鲁肽组91.00%（P<0.05），与上述研究结果一致，进一步证实了度拉糖肽联合二甲双胍治疗肥胖型T2DM疗效确切。另外，治疗3个月后，2组FBG、2 h PBG、HbAlc、TC、TG、体脂肪率、体重指数、四肢皮下脂肪率、内脏脂肪指数均较治疗前降低（P<0.05），说明两种治疗方案均能改善机体糖脂代谢状态，调节体脂成分，对病情恢复具有积极意义。而度拉糖肽组上述指标降低幅度大于利拉鲁肽组（P<0.05），究其原因可能是：①度拉糖肽是新型长效性GLP-1药物，每周注射1次，且不受饮食等因素影响，使用更简便，可提高患者治疗依从性；②度拉糖肽是基因融合蛋白，与人体GLP-1同源程度超过90%，可更好发挥天然GLP-1作用，且相对分子质量较大，经过肾脏代谢速度较慢，可延长药效时间^[12]。此外，二甲双胍具有降血糖与减重作用，但代谢速度也较快，度拉糖肽与其相结合，协同增效作用更为明显。度拉糖肽组治疗期间不良反应率与利拉鲁肽组比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明度拉糖肽联合二甲双胍是肥胖T2DM安全可行的治疗方案。

近年肥胖型T2DM患者逐渐增多，代谢调控细胞越来越受到临床关注，有可能成为临床治疗新靶点。有研究证实^[13]，脂肪组织属于机体内分泌器官，可合成和分泌脂肪因子，参与T2DM病理代谢进程。adiponectin、NPQ、irisin均为保护性脂肪因子，能改善胰岛素敏感性，维持机体能量代谢稳定。相关文献表明^[14-16]，T2DM患者血清adiponectin、NPQ、irisin水平低于正常人群，血糖控制后，血清上述指标水平升高，且升高幅度与血糖控制效果呈正相关。因此，血清adiponectin、NPQ、irisin水平可作为反映疾病预后效果的敏感性指标。asprosin作为肝脏脂肪因子，在胰岛素抵抗状态下呈高水平表达，会激活G蛋白相关信号通路促使肝葡萄糖释放，加快糖尿病的病理进程。且有研究^[17-18]显示，葡萄糖依赖性刺激会抑制asprosin释放，且与胰岛素抵抗、肥胖、机体代谢密切相关。本研究显示，2组患者治疗3个月后血清adiponectin、NPQ、asprosin、irisin水平较治疗前均有改善，且度拉糖肽组血清adiponectin、NPQ、irisin水平高于利拉鲁肽组，asprosin水平低于利拉鲁肽组（P<0.05），提示度拉糖肽联合二甲双胍能更好地增强脂肪因子的调节效果。分析可能原因为，二甲双胍可降低食欲，减少能量摄入与体内脂肪含量；度拉糖肽也可抑制食欲，增加饱腹感，减少食物摄入量，二者联合能共同促进脂肪组织消耗、分解，抑制脂肪细胞合成，从而能更好地调节脂肪因子水平，但具体机制仍需进一步探索。肥胖型T2DM作为一种慢性疾病，其远期疗效一直是临床关注的焦点。武艳丽等^[19]研究显示，随访6个月和1年，度拉糖肽的降糖疗效优于利拉鲁肽。但由于研究时间限制，本研究治疗结束后未进行随访，对机体体脂成分及血清脂肪因子的远期影响尚不明确，有待增加随访时间做进一步探究。

综上可知，度拉糖肽与二甲双胍治疗肥胖型T2DM可提高临床疗效，促进糖脂代谢，并能调节体脂成分及血清脂肪因子，减轻患者肥胖症状，且具有较高全性。但本研究为单中心研究，受选取样本量、治疗时间等因素影响，研究结果可能存在偏倚，有待扩大样本，延长治疗时间做进一步分析。