Refinement review of the interactions between triazole antifungal agents and statins based on the optimization of the pre-prescription audit system

提取审方系统优化前6个月和优化后1个月所有提示TAF与他汀类药物相互作用的数据，并通过SPSS 25.0进行统计分析，均数以$ \bar x \pm s $表示，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

在现审方系统的基础上，利用审方系统中的“自定义”功能，在流程中嵌入降低药物相互作用风险的换药建议。当医生在处方或医嘱中遇到有明显相互作用的药物合用时，可根据系统的用药建议选择相互作用较小的药物，或者提交药师人工审核。

查阅汇总药品说明书、国内外文献^[1-3,5-10]和访问美国FDA网站，获得TAF与他汀类药物的代谢特点和相互作用机制（表1和表2），以及有关两类药物合用时的可能风险和用药建议(表3)。

与优化前相比，“自定义”审方流程后，在“相互作用”提示基础上增加“换药建议”。医生可根据系统推荐选用相互作用较小的他汀类药物，有效弥补了优化前医生遇到审方系统提示药物相互作用时，将有相互作用的医嘱全部提交药师人工审核而导致药师工作量大、效率低的不足。因此，系统药师端TAF与他汀类药物合用的相互作用警示显著减少(P<0.05），有效地提升了药师审方效率(见表4)，同时，提升了审核结果的一致性。

由表3汇总可知，对于提示明确禁忌的设置为“禁合用”，对于提示没有相互作用的设置为“可合用”，对于提示增加不良反应风险的设置为“慎合用”，对于限定日剂量的设置为“他汀≤XXX/d”。说明中无相互作用提示的情况，参照两类药品在人体内代谢途径的特点（表1和表2），可分为3类情况处置（用药建议仅作为备选，实际用药优先选择说明书中建议合用的药物）：①如TAF和他汀的代谢在酶途径和转运体途径均无相互作用，且TAF对他汀的代谢没有抑制，则认为两药“可合用”。②无论TAF和他汀的代谢在酶途径或转运体途径是否有相互作用，只要TAF抑制他汀的主要代谢酶（途径），则认为两药“禁合用”。③如TAF和他汀的代谢在酶途径或转运体途径有相互作用，且TAF不抑制他汀的主要代谢酶（途径），则认为两药“慎合用”。因此，结合表1、2、3得出TAF与他汀类药物合用时的优势搭配，见表5。

当处方或医嘱中选择的TAF与他汀类药物有明显相互作用，系统将会自动推荐“可合用”的他汀类药物，而不显示“禁合用”的他汀类药物，“慎合用”的他汀类药物显示为“某药名称（谨慎）”,有剂量限制的显示为“某药名+（日剂量）”，医生根据情况，选择医院可获得且合适的他汀药物。

TAF用于治疗患者深浅部真菌感染，治疗过程中患者可能出现皮肤、肝、神经等器官或系统的不良反应，如刘晓东^[11]、许元宝^[12]等报道，接受氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑治疗的患者不良反应可能出现在用药初期，长疗程用药后不良反应仍可出现。并且TAF除与他汀外还与其他药物存在广泛的相互作用：①与质子泵抑制剂合用时，通过抑制CYP2C19、CYP3A4影响该酶的底物奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、艾普拉唑等在体内的代谢^[13]，已有两类药物合用致爆发性肝损伤的报道^[14]；②与抗凝剂合用时，分别通过抑制CYP3A4、P-gp和CYP2C9，使利伐沙班^[15]和华法林^{[6, 16]}的血药浓度显著增高，增加出血风险；③与糖皮质激素合用时，通过抑制CYP3A4减少激素的代谢；④与免疫抑制剂^[3]（他克莫司、环孢素）合用时，通过抑制CYP3A4使免疫抑制剂的暴露量增加，不良反应增加；⑤与降糖药物合用时，通过抑制CYP2C9使格列美脲、格列吡嗪、格列齐特等药物的降糖作用增强，可能诱发低血糖反应等。

他汀类药物在用于控制患者血脂的治疗中占有重要地位，并被各医疗机构广泛使用，其相关的不良反应在我国人群的发生率较高^[17],如对肌肉、肝脏等毒性，用药过程中常需要监测谷丙、谷草转氨酶及肌酸激酶，尤其与其他具有相互作用的药物合用时。如出现谷丙、谷草转氨酶升高超过3倍或肌酸激酶升高超过10倍，需要立即停用他汀类药物。

在患者临床治疗过程中，有时TAF与他汀类药物不可避免地需要合用，而药物相互作用是药物合用不可忽视的问题^[18]。药物的选择就显得至关重要，合适的药物搭配方能更好更快地控制疾病发展，并且较小地表现出由相互作用所致的不良反应。如文中TAF与他汀类药物相互作用所示，误将存在相互作用明显的TAF与某他汀合用，不仅不能有效控制疾病，反而可能使药物不良反应增加，出现药源性疾病。

查阅近年TAF或他汀类药物相互作用的文献，文中涉及到TAF或（和）他汀类药物相互作用部分可能仅涉及其中某几个药品，较难清楚全面地了解这两类药物间发生相互作用的途径或怎样选择药物才能减少相互作用，并且仅有少部分资料明确了某两个药物合用会导致不良反应加重的情况，如Krasulova^[19]的研究，伊曲康唑与辛伐他汀合用会导致严重的不良反应。建议^[20]辛伐他汀、阿托伐他汀与TAF合用时，辛伐他汀日剂量不超过10 mg，阿托伐他汀日剂量不超过20 mg。吕斌等^[21]研究结果显示,大鼠给予伏立康唑和阿托伐他汀单次剂量后，阿托伐他汀在大鼠体内的暴露量明显增加。杨燕^[22]报道伏立康唑和阿托伐他汀合用导致肝损和肌酸激酶升高。《泊沙康唑临床应用专家共识》^[23]建议，禁止辛伐他汀与泊沙康唑合用，但没有明确泊沙康唑与其他他汀类药物的合用建议。

因此，笔者通过查阅资料，以TAF和他汀类药物的代谢途径为出发点，对两者的相互作用进行梳理，整理出较小相互作用的药物搭配，并在审方系统优化的基础上用于指导临床用药。一方面，缓解药师审方工作压力，提升工作效率。另一方面，有利于TAF与他汀类药物相互作用的精细化管理，为开展其他药物相互作用的审核提供借鉴与经验。