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降低亲和力提高HER2-CAR-T细胞治疗的安全性

章浩 叶真龙 钱其军

章浩, 叶真龙, 钱其军. 降低亲和力提高HER2-CAR-T细胞治疗的安全性[J]. 药学实践与服务, 2016, 34(3): 261-266. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018
引用本文: 章浩, 叶真龙, 钱其军. 降低亲和力提高HER2-CAR-T细胞治疗的安全性[J]. 药学实践与服务, 2016, 34(3): 261-266. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018
ZHANG Hao, YE Zhenlong, QIAN Qijun. Decreasing affinity of CAR-T cells targeting HER2 to increase therapeutic outcome against tumors[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2016, 34(3): 261-266. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018
Citation: ZHANG Hao, YE Zhenlong, QIAN Qijun. Decreasing affinity of CAR-T cells targeting HER2 to increase therapeutic outcome against tumors[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2016, 34(3): 261-266. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018

降低亲和力提高HER2-CAR-T细胞治疗的安全性

doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018

Decreasing affinity of CAR-T cells targeting HER2 to increase therapeutic outcome against tumors

  • 摘要: 目的 探讨降低CAR-T细胞亲和力是否能有效提高其杀伤特异性,减少"脱靶效应"。 方法 构建靶向HER2的中等亲和力和高亲和力的La-G3HER2-CAR和Ha-G3HER2-CAR并电穿孔转染T细胞,采用Western Blot、FCM技术和xCELLigence RTCA DP进行CAR载体表达和杀伤功能检测。 结果 La-G3HER2-CAR-T细胞和Ha-G3HER2-CAR-T细胞分别表达43000和58000的外源CAR载体片段,转染效率分别为58.1%和69.0%。高亲和力的Ha-G3HER2-CAR-T细胞对高、中、低水平表达HER2的6种靶细胞均有效杀伤,而低亲和力的La-G3HER2-CAR-T细胞高效杀伤HER2高表达的SK-OV-3和BT474细胞,对HER2中表达的MDA-MB-231和HCC-202的杀伤作用较弱,而对低水平表达HER2的MCF-7和293细胞不杀伤。进一步的机制研究发现,HER2中水平表达的MDA-MB-231细胞共培养对La-G3HER2-CAR-T细胞和Ha-G3HER2-CAR-T细胞激活和细胞因子分泌诱导水平不同(CD107a:8.2% vs 71.6%; IFN-γ:66.3% vs 83.4%; TNF-α:73.4% vs 94.1%)。 结论 中等亲和力La-G3HER2-CAR-T细胞比高亲和力的Ha-G3HER2-CAR-T细胞的杀伤作用特异性更强,降低CAR-T细胞的亲和力可以提高治疗的安全性。
  • [1] Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia[J]. N Engl J Med, 2014, 371(16):1507-1517.
    [2] Shen H, Laird PW. Interplay between the cancer genome and epigenome[J]. Cell, 2013, 153(1):38-55.
    [3] Roessler S, Budhu A, Wang XW. Deciphering cancer heterogeneity:the biological space[J]. Front Cell Dev Biol, 2014, 2:12.
    [4] Beavis PA, Slaney CY, Kershaw MH, et al. Reprogramming the tumor microenvironment to enhance adoptive cellular therapy[J]. Semin Immunol, 2015, 11:3.
    [5] Park HJ, Kusnadi A, Lee EJ, et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells delineated by upregulation of PD-1 and inhibitory receptors[J]. Cell Immunol, 2012, 278(1):76-83.
    [6] Ciceri F, Bonini C, Stanghellini MT, et al. Infusion of suicide-gene-engineered donor lymphocytes after family haploidentical haemopoietic stem-cell transplantation for leukaemia (the TK007 trial):a non-randomised phase Ⅰ-Ⅱ study[J]. Lancet Oncol, 2009, 10(5):489-500.
    [7] Kloss CC, Condomines M, Cartellieri M, et al. Combinatorial antigen recognition with balanced signaling promotes selective tumor eradication by engineered T cells[J]. Nat Biotechnol, 2013, 31(1):71-75.
    [8] Caruso HG, Hurton LV, Najjar A, et al. Tuning sensitivity of CAR to EGFR density limits recognition of normal tissue while maintaining potent antitumor activity[J]. Cancer Res, 2015, 75(17):3505-3518.
    [9] Sun M, Shi H, Liu C, et al. Construction and evaluation of a novel humanized HER2-specific chimeric receptor[J]. Breast Cancer Res, 2014, 16(3):R61.
    [10] Lanitis E, Dangaj D, Hagemann IS, et al. Primary human ovarian epithelial cancer cells broadly express HER2 at immunologically-detectable levels[J]. PLoS One, 2012, 7(11):e49829.
    [11] Hapuarachchige S, Kato Y, Artemov D. Bioorthogonal two-component drug delivery in HER2(+) breast cancer mouse models[J]. Sci Rep, 2016, 6:24298.
    [12] Kulhari H, Pooja D, Shrivastava S, et al. Trastuzumab-grafted PAMAM dendrimers for the selective delivery of anticancer drugs to HER2-positive breast cancer[J]. Sci Rep, 2016, 6:23179.
    [13] 左明辉, 金华君, 黎江, 等. 多靶向VEGF-EGFR的Fc融合蛋白EVP1的构建及其结合特性[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2012, 19(3):239-246.
    [14] Zhong XS, Matsushita M, Plotkin J, et al. Chimeric antigen receptors combining 4-1BB and CD28 signaling domains augment PI3 kinase/AKT/Bcl-XL activation and CD8+ T cell-mediated tumor eradication[J]. Mol Ther, 2010, 18(2):413-420.
    [15] Kenderian SS, Ruella M, Gill S, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy to target hematologic malignancies[J]. Cancer Res, 2014, 74(22):6383-6389.
    [16] Harris DT, Kranz DM. Adoptive T cell therapies:A comparison of T cell receptors and chimeric antigen receptors[J]. Trends Pharmacol Sci, 2016, 37(3):220-230.
  • [1] 马兹芬, 许维恒, 金煜翔, 薛磊.  食管癌的靶向治疗与免疫治疗研究进展 . 药学实践与服务, 2024, 42(6): 227-233. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202306008
    [2] 邢信昊, 陈林林, 凌忠毅, 王彦.  免疫治疗纠正脓毒症免疫麻痹的研究进展 . 药学实践与服务, 2023, 41(1): 1-7, 35. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203113
    [3] 朱展慧, 李军, 盛国荣.  银连祛风汤治疗慢性荨麻疹的疗效观察及其对IgE和T细胞亚群水平的影响 . 药学实践与服务, 2021, 39(1): 82-85, 93. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003107
    [4] 杜勤, 徐红娣.  托珠单抗对类风湿关节炎患者疗效、免疫球蛋白及辅助性T细胞水平的影响 . 药学实践与服务, 2020, 38(1): 71-73,87. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201905023
    [5] 黄瑾, 刘景雪, 曾颖, 袁芳.  胰腺癌细胞中TRPV1受体参与EGFR介导的细胞功能研究 . 药学实践与服务, 2018, 36(2): 126-130. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2018.02.007
    [6] 郭玲玲, 仇金荣.  免疫治疗在肝细胞癌治疗中的进展 . 药学实践与服务, 2017, 35(4): 362-366. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2017.04.019
    [7] 夏涌, 黄健, 钱其军.  提高CAR-T细胞疗法抗癌活性及安全性的研究进展 . 药学实践与服务, 2016, 34(4): 372-376. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.04.023
    [8] 杨喜晶, 周福平, 张迁, 钱其军.  乙肝肝硬化并发皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤伴噬血细胞综合征的治疗分析 . 药学实践与服务, 2015, 33(4): 363-365. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2015.04.019
    [9] 寇晓霞, 丁永梅, 黄耀, 袁振刚, 钱其军.  吉西他滨对胰腺癌外周血调节性T细胞影响的研究 . 药学实践与服务, 2015, 33(3): 258-260,268. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2015.03.018
    [10] 黄瑾, 王建, 袁芳, 胡文娟.  皮肤角质形成细胞中TRPV1受体激活后的蛋白质组差异分析 . 药学实践与服务, 2013, 31(5): 334-337. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2013.05.004
    [11] 刘厚佳, 李铁军, 邱彦, 芮耀诚, 卫立辛, 吴孟超, 张黎.  欧芹素乙对人脐静脉内皮细胞的保护作用及对血管内皮生长因子表达的影响 . 药学实践与服务, 2009, 27(2): 94-98.
    [12] 刘晔, 齐荔红, 王硕丰, 章越凡, 桂敏, 张珉, 张俊平.  肝星状细胞HSC-T6体外肝纤维化模型的建立 . 药学实践与服务, 2005, (6): 339-342.
    [13] 张黎, 邱彦, 芮耀诚, 李铁军, 刘厚佳.  缺氧对血管内皮生长因子诱导主动脉内皮细胞通透性增加的调控研究 . 药学实践与服务, 2004, (3): 135-137.
    [14] 徐芳, 信艳红, 段艳冰, 屈岩.  表皮生长因子的临床应用 . 药学实践与服务, 2002, (6): 324-326.
    [15] 陆兵, 谢英华, 程度胜, 朱厚础.  重组人表皮生长因子凝胶剂的研制 . 药学实践与服务, 2001, (3): 143-145.
    [16] 杨以真, 蔡修熙.  促肝细胞生长素治疗各型肝炎疗效的比较 . 药学实践与服务, 1999, (4): 216-218.
    [17] 孟凡振.  表皮生长因子的药理研究进展 . 药学实践与服务, 1999, (4): 207-209.
    [18] 李薇, 郁立群, 吴达聪.  新型免疫抑制剂大环哌喃(FK-506)体外抗人肝癌细胞生长作用观察 . 药学实践与服务, 1995, (5): 273-275.
    [19] 朱蘋香.  治疗重症肝炎的新药——注射用促肝细胞生长素(HGF) . 药学实践与服务, 1993, (2): 82-84.
    [20] 丁振海, 麦智广, 项育英.  羟乙基淀粉、右旋糖酐T500、羧甲基淀粉对血细胞体外沉降作用的观察 . 药学实践与服务, 1985, (1): 75-76.
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出版历程
  • 收稿日期:  2016-04-20
  • 修回日期:  2016-05-04

降低亲和力提高HER2-CAR-T细胞治疗的安全性

doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018

摘要: 目的 探讨降低CAR-T细胞亲和力是否能有效提高其杀伤特异性,减少"脱靶效应"。 方法 构建靶向HER2的中等亲和力和高亲和力的La-G3HER2-CAR和Ha-G3HER2-CAR并电穿孔转染T细胞,采用Western Blot、FCM技术和xCELLigence RTCA DP进行CAR载体表达和杀伤功能检测。 结果 La-G3HER2-CAR-T细胞和Ha-G3HER2-CAR-T细胞分别表达43000和58000的外源CAR载体片段,转染效率分别为58.1%和69.0%。高亲和力的Ha-G3HER2-CAR-T细胞对高、中、低水平表达HER2的6种靶细胞均有效杀伤,而低亲和力的La-G3HER2-CAR-T细胞高效杀伤HER2高表达的SK-OV-3和BT474细胞,对HER2中表达的MDA-MB-231和HCC-202的杀伤作用较弱,而对低水平表达HER2的MCF-7和293细胞不杀伤。进一步的机制研究发现,HER2中水平表达的MDA-MB-231细胞共培养对La-G3HER2-CAR-T细胞和Ha-G3HER2-CAR-T细胞激活和细胞因子分泌诱导水平不同(CD107a:8.2% vs 71.6%; IFN-γ:66.3% vs 83.4%; TNF-α:73.4% vs 94.1%)。 结论 中等亲和力La-G3HER2-CAR-T细胞比高亲和力的Ha-G3HER2-CAR-T细胞的杀伤作用特异性更强,降低CAR-T细胞的亲和力可以提高治疗的安全性。

English Abstract

章浩, 叶真龙, 钱其军. 降低亲和力提高HER2-CAR-T细胞治疗的安全性[J]. 药学实践与服务, 2016, 34(3): 261-266. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018
引用本文: 章浩, 叶真龙, 钱其军. 降低亲和力提高HER2-CAR-T细胞治疗的安全性[J]. 药学实践与服务, 2016, 34(3): 261-266. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018
ZHANG Hao, YE Zhenlong, QIAN Qijun. Decreasing affinity of CAR-T cells targeting HER2 to increase therapeutic outcome against tumors[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2016, 34(3): 261-266. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018
Citation: ZHANG Hao, YE Zhenlong, QIAN Qijun. Decreasing affinity of CAR-T cells targeting HER2 to increase therapeutic outcome against tumors[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2016, 34(3): 261-266. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.03.018
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