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隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

温萍 张俊平

温萍, 张俊平. 隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
引用本文: 温萍, 张俊平. 隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
WEN Ping, ZHANG Junping. Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
Citation: WEN Ping, ZHANG Junping. Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090

隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
基金项目: 福建中医药大学高层次人才科研启动资金项目(X2019005)
详细信息
    作者简介:

    温萍,硕士研究生,研究方向:药物活性评价及技术,Email:wenping202208@163.com

    通讯作者: 张俊平,博士生导师,研究方向:中药药理与毒理,Email:jpzhang08@163.com

Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives

  • 摘要: 隐丹参酮是中药丹参的有效成分之一,对多种肿瘤显示很好的活性。其抗肿瘤效应包括抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞迁移和侵袭、调节机体免疫功能和逆转药物耐药性等。抗肿瘤直接靶点有信号转导和转录激活因子3(STAT3)、酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2、DNA拓扑异构酶2(top2) ,其它的作用机制包括诱导活性氧(ROS)产生、调控雌、雄激素受体信号、抑制PI3K/AKT信号通路等。此外,近年来研究人员还设计合成了许多隐丹参酮衍生物,并对其抗肿瘤作用进行了研究。本文主要就隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展进行综述,希望能够有助于隐丹参酮及其衍生物在抗肿瘤方面的药物研发。
  • [1] YUAN D P, LONG J, LU Y, et al. The forecast of anticancer targets of cryptotanshinone based on reverse pharmacophore-based screening technology[J]. Chin J Nat Med,2014,12(6):443-448.
    [2] CHEN L, ZHENG S Z, SUN Z G, et al. Cryptotanshinone has diverse effects on cell cycle events in melanoma cell lines with different metastatic capacity[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2011,68(1):17-27. doi:  10.1007/s00280-010-1440-8
    [3] PARK I J, YANG W K, NAM S H, et al. Cryptotanshinone induces G1 cell cycle arrest and autophagic cell death by activating the AMP-activated protein kinase signal pathway in HepG2 hepatoma[J]. Apoptosis,2014,19(4):615-628. doi:  10.1007/s10495-013-0929-0
    [4] JI Y B, LIU Y C, XUE N N, et al. Cryptotanshinone inhibits esophageal squamous-cell carcinoma in vitro and in vivo through the suppression of STAT3 activation[J]. Onco Targets Ther,2019,12:883-896. doi:  10.2147/OTT.S187777
    [5] WU Y H, WU Y R, LI B, et al. Cryptotanshinone: a review of its pharmacology activities and molecular mechanisms[J]. Fitoterapia,2020,145:104633. doi:  10.1016/j.fitote.2020.104633
    [6] LI H Y, GAO C D, LIU C, et al. A review of the biological activity and pharmacology of cryptotanshinone, an important active constituent in Danshen[J]. Biomed Pharmacother,2021,137:111332. doi:  10.1016/j.biopha.2021.111332
    [7] JIANG G Q, LIU J, REN B Y, et al. Anti-tumor and chemosensitization effects of Cryptotanshinone extracted from Salvia miltiorrhiza Bge. on ovarian cancer cells in vitro[J]. J Ethnopharmacol,2017,205:33-40. doi:  10.1016/j.jep.2017.04.026
    [8] MAN Y H, YANG L, ZHANG D X, et al. Cryptotanshinone inhibits lung tumor growth by increasing CD4+ T cell cytotoxicity through activation of the JAK2/STAT4 pathway[J]. Oncol Lett,2016,12(5):4094-4098. doi:  10.3892/ol.2016.5123
    [9] LIU S, HAN Z, TRIVETT A L, et al. Cryptotanshinone has curative dual anti-proliferative and immunotherapeutic effects on mouse Lewis lung carcinoma[J]. Cancer Immunol Immunother,2019,68(7):1059-1071. doi:  10.1007/s00262-019-02326-8
    [10] HAN Z, LIU S, LIN H S, et al. Inhibition of murine hepatoma tumor growth by cryptotanshinone involves TLR7-dependent activation of macrophages and induction of adaptive antitumor immune defenses[J]. Cancer Immunol Immunother,2019,68(7):1073-1085. doi:  10.1007/s00262-019-02338-4
    [11] DONG B W, LIANG Z R, CHEN Z R, et al. Cryptotanshinone suppresses key onco-proliferative and drug-resistant pathways of chronic myeloid leukemia by targeting STAT5 and STAT3 phosphorylation[J]. Sci China Life Sci,2018,61(9):999-1009. doi:  10.1007/s11427-018-9324-y
    [12] XIA C, BAI X P, HOU X Y, et al. Cryptotanshinone reverses cisplatin resistance of human lung carcinoma A549 cells through down-regulating Nrf2 pathway[J]. Cell Physiol Biochem,2015,37(2):816-824. doi:  10.1159/000430398
    [13] HU T, TO K K, WANG L, et al. Reversal of P-glycoprotein (P-gp) mediated multidrug resistance in colon cancer cells by cryptotanshinone and dihydrotanshinone of Salvia miltior-rhiza[J]. Phytomedicine,2014,21(11):1264-1272. doi:  10.1016/j.phymed.2014.06.013
    [14] WANG Y, LU H L, LIU Y D, et al. Cryptotanshinone sensitizes antitumor effect of paclitaxel on tongue squamous cell carcinoma growth by inhibiting the JAK/STAT3 signaling pathway[J]. Biomed Pharmacother,2017,95:1388-1396. doi:  10.1016/j.biopha.2017.09.062
    [15] XU Z Y, JIANG H, ZHU Y H, et al. Cryptotanshinone induces ROS-dependent autophagy in multidrug-resistant colon cancer cells[J]. Chem Biol Interact,2017,273:48-55. doi:  10.1016/j.cbi.2017.06.003
    [16] HAO W H, ZHANG X N, ZHAO W W, et al. Cryptotanshinone induces pro-death autophagy through JNK signaling mediated by reactive oxygen species generation in lung cancer cells[J]. Anticancer Agents Med Chem,2016,16(5):593-600. doi:  10.2174/1871520615666150907093036
    [17] ZOU S L, TONG Q Y, LIU B W, et al. Targeting STAT3 in cancer immunotherapy[J]. Mol Cancer,2020,19(1):145. doi:  10.1186/s12943-020-01258-7
    [18] SHIN D S, KIM H N, SHIN K D, et al. Cryptotanshinone inhibits constitutive signal transducer and activator of transcription 3 function through blocking the dimerization in DU145 prostate cancer cells[J]. Cancer Res,2009,69(1):193-202. doi:  10.1158/0008-5472.CAN-08-2575
    [19] CHEN L D, LV D Y, CHEN X F, et al. Biosensor-based active ingredients recognition system for screening STAT3 ligands from medical herbs[J]. Anal Chem,2018,90(15):8936-8945. doi:  10.1021/acs.analchem.8b01103
    [20] BLASIUS R, REUTER S, HENRY E, et al. Curcumin regulates signal transducer and activator of transcription (STAT) expression in K562 cells[J]. Biochem Pharmacol,2006,72(11):1547-1554. doi:  10.1016/j.bcp.2006.07.029
    [21] GE Y Q, YANG B, CHEN Z, et al. Cryptotanshinone suppresses the proliferation and induces the apoptosis of pancreatic cancer cells via the STAT3 signaling pathway[J]. Mol Med Rep,2015,12(5):7782-7788. doi:  10.3892/mmr.2015.4379
    [22] YANG Y F, CAO Y, CHEN L H, et al. Cryptotanshinone suppresses cell proliferation and glucose metabolism via STAT3/SIRT3 signaling pathway in ovarian cancer cells[J]. Cancer Med,2018,7(9):4610-4618. doi:  10.1002/cam4.1691
    [23] YUAN X R, BU H, ZHOU J P, et al. Recent advances of SHP2 inhibitors in cancer therapy: current development and clinical application[J]. J Med Chem,2020,63(20):11368-11396. doi:  10.1021/acs.jmedchem.0c00249
    [24] YU B, LIU W, YU W M, et al. Targeting protein tyrosine phosphatase SHP2 for the treatment of PTPN11-associated malignancies[J]. Mol Cancer Ther,2013,12(9):1738-1748. doi:  10.1158/1535-7163.MCT-13-0049-T
    [25] LIU W, YU B, XU G, et al. Identification of cryptotanshinone as an inhibitor of oncogenic protein tyrosine phosphatase SHP2 (PTPN11)[J]. J Med Chem,2013,56(18):7212-7221. doi:  10.1021/jm400474r
    [26] LU L, ZHANG S L, LI C X, et al. Cryptotanshinone inhibits human glioma cell proliferation in vitro and in vivo through SHP-2-dependent inhibition of STAT3 activation[J]. Cell Death Dis,2017,8(5):e2767. doi:  10.1038/cddis.2017.174
    [27] HECK M M, EARNSHAW W C. Topoisomerase II: a specific marker for cell proliferation[J]. J Cell Biol,1986,103(6):2569-2581. doi:  10.1083/jcb.103.6.2569
    [28] KIM E J, KIM S Y, KIM S M, et al. A novel topoisomerase 2a inhibitor, cryptotanshinone, suppresses the growth of PC3 cells without apparent cytotoxicity[J]. Toxicol Appl Pharmacol,2017,330:84-92. doi:  10.1016/j.taap.2017.07.007
    [29] MOLONEY J N, COTTER T G. ROS signalling in the biology of cancer[J]. Semin Cell Dev Biol,2018,80:50-64. doi:  10.1016/j.semcdb.2017.05.023
    [30] LIU C, SUN H N, LUO Y H, et al. Cryptotanshinone induces ROS-mediated apoptosis in human gastric cancer cells[J]. Oncotarget,2017,8(70):115398-115412. doi:  10.18632/oncotarget.23267
    [31] YE T H, ZHU S R, ZHU Y X, et al. Cryptotanshinone induces melanoma cancer cells apoptosis via ROS-mitochondrial apoptotic pathway and impairs cell migration and invasion[J]. Biomed Pharmacother,2016,82:319-326. doi:  10.1016/j.biopha.2016.05.015
    [32] CHEN W X, LIU L, LUO Y, et al. Cryptotanshinone activates p38/JNK and inhibits Erk1/2 leading to caspase-independent cell death in tumor cells[J]. Cancer Prev Res (Phila),2012,5(5):778-787. doi:  10.1158/1940-6207.CAPR-11-0551
    [33] PARK I J, KIM M J, PARK O J, et al. Cryptotanshinone induces ER stress-mediated apoptosis in HepG2 and MCF7 cells[J]. Apoptosis,2012,17(3):248-257. doi:  10.1007/s10495-011-0680-3
    [34] WU C Y, HSIEH C Y, HUANG K E, et al. Cryptotanshinone down-regulates androgen receptor signaling by modulating lysine-specific demethylase 1 function[J]. Int J Cancer,2012,131(6):1423-1434. doi:  10.1002/ijc.27343
    [35] XU D F, LIN T H, LI S S, et al. Cryptotanshinone suppresses androgen receptor-mediated growth in androgen dependent and castration resistant prostate cancer cells[J]. Cancer Lett,2012,316(1):11-22. doi:  10.1016/j.canlet.2011.10.006
    [36] PAN Y H, SHI J F, NI W T, et al. Cryptotanshinone inhibition of mammalian target of rapamycin pathway is dependent on oestrogen receptor alpha in breast cancer[J]. J Cell Mol Med,2017,21(9):2129-2139. doi:  10.1111/jcmm.13135
    [37] LI S H, WANG H T, HONG L, et al. Cryptotanshinone inhibits breast cancer cell growth by suppressing estrogen receptor signaling[J]. Cancer Biol Ther,2015,16(1):176-184. doi:  10.4161/15384047.2014.962960
    [38] KIM S A, KANG O H, KWON D Y. Cryptotanshinone induces cell cycle arrest and apoptosis of NSCLC cells through the PI3K/Akt/GSK-3β pathway[J]. Int J Mol Sci,2018,19(9):2739. doi:  10.3390/ijms19092739
    [39] YE Y T, ZHONG W, SUN P, et al. Apoptosis induced by the methanol extract of Salvia miltiorrhiza Bunge in non-small cell lung cancer through PTEN-mediated inhibition of PI3K/Akt pathway[J]. J Ethnopharmacol,2017,200:107-116. doi:  10.1016/j.jep.2016.12.051
    [40] ZHANG J T, WEN G L, SUN L H, et al. Cryptotanshinone inhibits cellular proliferation of human lung cancer cells through downregulation ofIGF-1R/PI3K/Akt signaling pathway[J]. Oncol Rep,2018,40(5):2926-2934.
    [41] ZHANG L, CHEN C, DUANMU J X, et a. Cryptotanshinone inhibits the growth and invasion of colon cancer by suppressing inflammation and tumor angiogenesis through modulating MMP/TIMP system, PI3K/Akt/mTOR signaling and HIF-1α nuclear translocation[J]. Int Immunopharmacol,2018,65:429-437. doi:  10.1016/j.intimp.2018.10.035
    [42] KE F Y, WANG Z, SONG X L, et al. Cryptotanshinone induces cell cycle arrest and apoptosis through the JAK2/STAT3 and PI3K/Akt/NFκB pathways in cholangiocarcinoma cells[J]. Drug Des Devel Ther,2017,11:1753-1766. doi:  10.2147/DDDT.S132488
    [43] ZHANG J, HUANG M, GUAN S, et al. A mechanistic study of the intestinal absorption of cryptotanshinone, the major active constituent of Salvia miltiorrhiza[J]. J Pharmacol Exp Ther,2006,317(3):1285-1294. doi:  10.1124/jpet.105.100701
    [44] 刘航. 隐丹参酮衍生物的设计, 合成及其对STAT3转录活性的影响[D]. 福州: 福建中医药大学, 2021.
    [45] WANG H, LIU Z, GUAN L N, et al. LYW-6, a novel cryptotanshinone derived STAT3 targeting inhibitor, suppres-ses colorectal cancer growth and metastasis[J]. Pharmacol Res,2020,153:104661. doi:  10.1016/j.phrs.2020.104661
    [46] XU D F, LIN T H, ZHANG C X, et al. The selective inhibitory effect of a synthetic tanshinone derivative on prostate cancer cells[J]. Prostate,2012,72(7):803-816. doi:  10.1002/pros.21474
  • [1] 修建平, 杨朝爱, 刘禧澳, 潘乾禹, 韦广旭, 王卫星.  全反式维甲酸对肝星状细胞活化及氧化应激的作用和机制探索 . 药学实践与服务, 2024, 42(7): 1-6. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202312054
    [2] 徐飞, 陈瑾, 鲁育含, 李志勇.  肠道菌群参与糖尿病肾病的机制研究进展 . 药学实践与服务, 2024, 42(5): 181-184, 197. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202312023
    [3] 景凯, 杨慈荣, 张圳, 臧艺蓓, 刘霞.  黄芪甲苷衍生物治疗慢性心力衰竭小鼠的药效评价及作用机制研究 . 药学实践与服务, 2024, 42(5): 190-197. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202310004
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-08-22
  • 修回日期:  2023-03-15
  • 刊出日期:  2023-04-25

隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
    基金项目:  福建中医药大学高层次人才科研启动资金项目(X2019005)
    作者简介:

    温萍,硕士研究生,研究方向:药物活性评价及技术,Email:wenping202208@163.com

    通讯作者: 张俊平,博士生导师,研究方向:中药药理与毒理,Email:jpzhang08@163.com

摘要: 隐丹参酮是中药丹参的有效成分之一,对多种肿瘤显示很好的活性。其抗肿瘤效应包括抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞迁移和侵袭、调节机体免疫功能和逆转药物耐药性等。抗肿瘤直接靶点有信号转导和转录激活因子3(STAT3)、酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2、DNA拓扑异构酶2(top2) ,其它的作用机制包括诱导活性氧(ROS)产生、调控雌、雄激素受体信号、抑制PI3K/AKT信号通路等。此外,近年来研究人员还设计合成了许多隐丹参酮衍生物,并对其抗肿瘤作用进行了研究。本文主要就隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展进行综述,希望能够有助于隐丹参酮及其衍生物在抗肿瘤方面的药物研发。

English Abstract

温萍, 张俊平. 隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
引用本文: 温萍, 张俊平. 隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
WEN Ping, ZHANG Junping. Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
Citation: WEN Ping, ZHANG Junping. Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
  • 隐丹参酮(CTS)是中药丹参的有效成分之一,国内外研究证明CTS具有抗肿瘤、抗炎、神经保护、心血管保护、抗纤维化和调节代谢紊乱等药理特性,具有广阔的临床应用前景。抗肿瘤作用是近年来隐丹参酮药理活性研究的热点问题之一[1]。隐丹参酮对肺癌、肝胆癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤癌、黑色素瘤、横纹肌瘤、食管鳞状癌等多种恶性肿瘤表现出一定的抑制活性,其抗肿瘤机理包括抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,诱导细胞凋亡,调节免疫以及抑制包括STAT3在内的多种信号通路[2-4]。由于CTS中等强度的药理活性和选择性,近年来研究人员对CTS进行了大量结构修饰,期望获得靶点明确且药理活性更强的CTS衍生物,从而开发并应用于临床治疗。本文就隐丹参酮及其衍生物在抗肿瘤方面的作用及其机制进行综述。

    • 癌细胞的主要特点是具有无限的增殖能力。研究表明,CTS可以抑制多种肿瘤细胞增殖,包括胰腺癌细胞BxPC-3、慢性髓性白血病细胞K562/ADR、胶质瘤细胞U87、人卵巢癌细胞Hey、前列腺癌细胞DU145、乳腺癌细胞MCF7、食管鳞状细胞癌ESCC等[5]

    • 细胞凋亡又称细胞程序性死亡,对于维持组织稳态和消除不需要或受损细胞起重要作用。研究发现,CTS可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,包括骨髓瘤细胞U266、人结肠癌细胞系SW620 Ad300和HCT116、人胃癌细胞MKN-45、肝癌细胞Hepa1-6、非小细胞肺癌细胞A549 和H460 、黑色素瘤细胞A375、横纹肌肉瘤细胞Rh30等[6]

    • 高侵袭性和转移是癌细胞恶性特征,转移是癌症死亡的主要原因。因此,抑制癌细胞转移能有效降低癌症死亡率。研究发现,CTS能够抑制卵巢癌细胞A2780的迁移和侵袭[7]。此外,CTS还可以抑制食管癌细胞EC109、膀胱癌细胞T24、人舌鳞癌细胞CAL27、小鼠结肠癌细胞CT26等多种肿瘤细胞的迁移和侵袭[5]

    • 隐丹参酮不仅能够直接抑制多种肿瘤细胞的生长,还可以诱导机体产生抗肿瘤免疫反应,从而间接发挥抗肿瘤效应。研究发现,隐丹参酮能够通过增加CD4+T细胞的细胞毒作用,抑制人非小细胞肺癌H446细胞和乳腺癌MCF7细胞的生长[8]。此外,隐丹参酮还可以通过诱导小鼠树突状细胞成熟,促进抗原提呈功能,进而诱导T细胞活化增殖,抑制Lewis肺癌细胞的增殖[9]。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是肿瘤组织中浸润的巨噬细胞,具有异质性,可分为M1和M2表型。M2表型的TAM能够促进肿瘤生长和转移,相反,M1表型则具有肿瘤抑制和促炎特性。研究发现,隐丹参酮和PD-L1联合治疗能够诱导巨噬细胞向M1极化,从而抑制小鼠肝癌Hepa1-6移植瘤的生长[10]

    • 耐药是导致肿瘤复发和治疗失败的主要原因。研究表明,CTS能够逆转慢性骨髓性白血病细胞K562对伊马替尼的耐药性[11],改善A549细胞对顺铂的耐药性[12]。此外,CTS还可以逆转P-糖蛋白(p-gp)过表达的结肠癌细胞SW620 Ad300对多柔比星和伊立替康的多重耐药[13]

    • 除了具有以上活性之外,CTS还可以与其他不同抗癌药物或细胞因子协同发挥抗肿瘤作用。例如,CTS和紫杉醇的联合用药比单独用药更能有效诱导舌鳞状细胞癌CAL27和SCC-9细胞的凋亡[14]。新近研究发现,CTS与小剂量的抗PD-L1抗体合用对小鼠Lewis 肺癌的生长抑制作用明显优于CTS单独应用[9]

    • 自噬,即Ⅱ型程序性细胞死亡,作为凋亡之外的另一种可以杀死细胞的途径,是一种抑制癌细胞生长的新方法。研究显示,CTS可通过诱导结肠癌SW620 Ad300细胞和A549细胞自噬促进细胞死亡[15-16]

    • CTS抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,诱导细胞凋亡,以及调节免疫等作用的机制十分广泛,涉及靶点STAT3、酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2、DNA拓扑异构酶和信号通路磷酸酰肌醇3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸激酶Akt等。

    • STAT3由Janus激酶(JAKs)激活,参与肿瘤增殖、凋亡、血管生成及免疫逃逸等。STAT3在大多数恶性肿瘤中被组成性激活,异常的STAT3信号传导是肿瘤恶性进展的重要过程。当705位酪氨酸残基磷酸化后,STAT3被激活,单体STAT3通过其SH2结构域形成二聚体,并从细胞质转移到细胞核中,调节其靶基因的表达,例如,上调cyclin D1、survivin、Mcl-1、MYC、BCL-XL表达,下调 p53表达,促进肿瘤细胞增殖和存活;上调MMP2/9、Twist1、Vimentin表达,促进肿瘤转移;上调TGF-β、IL-6/10、PD-1、PD-L1、VEGF表达,下调CD80/86、MHCII、TNF、IL-12、CCL5、CXCL10等表达,抑制肿瘤微环境免疫功能[17]。研究发现,CTS能够直接与STAT3的SH2结构域结合,特异性抑制STAT3 Tyr705的磷酸化,抑制STAT3二聚化[18-19],相比之下,姜黄素还能抑制Jak2的表达[20]。在人胰腺癌BxPC-3细胞中,CTS能够抑制BxPC-3细胞的STAT3信号通路进而抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,达到抗肿瘤的作用[21]。另外,CTS作为p-STAT3抑制剂,能够有效阻断IL-6介导的STAT3活化,抑制肿瘤增殖,逆转BCR-ABL激酶非依赖性耐药途径[11]。此外,CTS和紫杉醇联合治疗能够有效地抑制舌鳞状癌TSCC细胞增殖和迁移,其作用机制同样与抑制STAT3信号通路相关[14]。沉默信息转录调控因子3(SIRT3)是一种蛋白质去乙酰化酶,参与癌症、心血管、神经系统等疾病的发展过程。研究发现CTS能够通过抑制STAT3/SIRT3 信号通路抑制人卵巢癌A2780 细胞增殖[22]。 上述研究表明,抑制STAT3信号通路对于CTS抗肿瘤至关重要,且CTS是一种特异性的STAT3抑制剂。

    • 含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)由基因PTPN11编码,PTPN11突变引起SHP2催化活性异常增加。研究发现,肺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝癌和急性髓性白血病等病人均发现有PTPN11突变[23]。SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,参与Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat和NF-κB多条信号通路传导,调控细胞的增殖、迁移和凋亡等过程[24]。研究证明,CTS能与SHP2直接结合,是一个混合型蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂,抑制SHP2 的IC50为22.50μmol/L,抑制SHP1的IC50为39.50μmol/L。用SHP2 siRNA敲减Hela细胞中SHP2后,CTS抑制Hela细胞生长的敏感性降低,提示SHP2是CTS的一个靶点,但是,CTS仍然可以进一步抑制SHP2敲减细胞生长,说明CTS还有其它作用靶点[25]。此外,有研究发现,CTS能够上调胶质瘤细胞 U87 SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶活性,抑制STAT3 Tyr705的磷酸化,从而在体内外表现出抑制恶性胶质瘤活性[26]

    • DNA拓扑异构酶 (topos),包括DNA拓扑异构酶1(topo1)和DNA拓扑异构酶2(topo2),其中topo2因其在有丝分裂中的关键作用被认为是抗癌治疗的重要靶点[27]。研究表明,CTS能够显著降低前列腺癌PC3细胞中topo 2a的mRNA、蛋白和酶活性水平,并且在裸鼠异种移植模型中表现出良好的抗肿瘤作用[28]

    • 活性氧与肿瘤的发展密切相关,其过度产生可诱导多种生物学效应,包括抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和自噬等[29]。研究发现,CTS能够促进胃癌MKN-28 细胞ROS的累积,通过调控MAPK和AKT信号通路诱导G2/M周期阻滞[30];通过ROS-线粒体途径,上调cleaved caspases-3、促凋亡蛋白Bax和下调抗凋亡蛋白Bcl-2,从而诱导黑色素瘤细胞凋亡[31];诱导横纹肌肉瘤Rh30细胞ROS产生,激活JNK/p-38,抑制Erk1/2,导致细胞凋亡[32];刺激SW620 Ad300细胞中的ROS产生,诱导p38 MAPK激活,导致NF-κB从细胞质转移到细胞核中,最终导致自噬发生[15];刺激HepG2和MCF-7细胞产生ROS,激活内质网(ER)应激,增强不同抗癌药物或细胞因子(Fas/Apo-1、TNF-α、顺铂、依托泊苷或5-FU)诱导的细胞凋亡[33]

    • 雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)分别是治疗前列腺癌PCa和乳腺癌的主要靶点。研究发现CTS可以通过抑制AR二聚化有效抑制AR活性,从而抑制AR+ PCa细胞的生长[34];在异种移植动物模型中,CTS可以有效抑制人前列腺癌CWR22Rv1细胞的生长和AR靶基因的表达[35]。此外,CTS还能够抑制乳腺癌细胞的生长,通过竞争性地结合ERα抑制E2诱导的ER转录活性和ER靶基因的表达[36];同时,CTS可以有效地抑制体内异种移植瘤模型中ER信号,发挥抗肿瘤作用[37]

    • 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(Akt)信号通路参与肿瘤的发生、生长、存活和转移。有研究发现CTS可抑制PI3K/AKT信号通路,增加caspase-3、caspase-9、PARP和Bax的表达,降低Bcl-2、survivin、细胞凋亡抑制蛋白的表达,诱导非小细胞肺癌细胞的凋亡[38-39]。酪氨酸激酶胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)在肿瘤细胞的生长、分化和进展中起关键的作用。研究表明,CTS能够通过下调IGF-1R/PI3K/Akt信号通路抑制人肺癌细胞的增殖[40]。此外,有文献报导CTS可以通过调节PI3K/Akt/mTOR信号,抑制结肠癌CT26细胞的侵袭[41]。在裸鼠异种移植实验中,CTS能够显著抑制小鼠体内异种移植物的生长,其作用机制与抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路有关[42]。以上研究表明PI3K/AKT信号通路可能是CTS抗肿瘤的有效信号通路之一。

    • CTS虽然具有广谱的抗肿瘤活性,但是其药理作用中等,疏水性强且难吸收,口服生物利用度只有2.1%,这些缺点严重阻碍了其开发和应用[43]。近年来,针对CTS存在的问题,人们尝试对CTS进行结构改造,期望获得生物活性高、水溶性好的化合物。刘航[44]等基于CTS是一种STAT3抑制剂,通过对CTS及其骨架类似物进行修饰,设计合成了CTS衍生物62个,其中新化合物46个,通过报告基因法检测发现有27个新化合物对STAT3转录抑制效果优于CTS,IC50最低0.5976 μmol/L。Wang等基于STAT3的药物设计策略,设计合成了一种亲和力和抑制活性更强的新型CTS衍生物LYW-6,该化合物与STAT3结合解离常数Kd约为6.6μmol/L,能够显著抑制STAT3磷酸化、二聚化、核转位以及转录活性。在细胞水平上,LYW-6能选择性抑制高STAT3活性的结肠癌细胞增殖、迁移,促进凋亡,体内可抑制结肠癌的生长和转移,是一个具有开发前景的抗肿瘤活性化合物[45]。为了改善CTS的水溶性,Xu等合成了几种CTS的钠盐衍生物,结果发现这些衍生物比CTS更易溶解,同时保留了CTS的生物活性,其中钠盐衍生物PTS33可以有效地抑制二氢睾酮DHT诱导AR反式激活和PCa细胞生长[46]

    • CTS具有广谱的抗肿瘤活性,该活性与抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,诱导细胞凋亡,逆转耐药性,诱导自噬等作用相关。除直接作用于肿瘤细胞外,CTS还可以通过增强CD4+T细胞的细胞毒作用、诱导DC细胞成熟和促使巨噬细胞M1型极化,间接杀伤肿瘤细胞。分子机制研究表明,CTS可直接结合STAT3和SHP2,有效调节JAK/STAT3、NF-κB、PI3K/AKT和IGF-1R等信号通路发挥抗肿瘤作用。隐丹参酮特异性抑制STAT3信号通路,而不抑制STAT家族中的其他蛋白,是其一大特点。因为尽管其他天然产物也有抗肿瘤作用,但不是特异性STAT3抑制剂,例如姜黄素,是一种STAT抑制剂,但在治疗24 h后降低了STAT3的表达。虽然CTS表现出良好的药理活性,但水溶性差和生物利用度低等问题限制了其广泛应用。因此,基于靶点STAT3,以CTS作为先导化合物,设计并合成一系列CTS衍生物,有望开发出新型STAT3抑制剂用于癌症治疗。

参考文献 (46)

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