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二维液相色谱法测定脑脊液中替加环素浓度及其临床应用

程彩奕 邓冬梅 王显凤 杨征 幸海燕

程彩奕, 邓冬梅, 王显凤, 杨征, 幸海燕. 二维液相色谱法测定脑脊液中替加环素浓度及其临床应用[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(6): 543-546. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
引用本文: 程彩奕, 邓冬梅, 王显凤, 杨征, 幸海燕. 二维液相色谱法测定脑脊液中替加环素浓度及其临床应用[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(6): 543-546. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
CHENG Caiyi, DENG Dongmei, WANG Xianfeng, YANG Zheng, XING Haiyan. Determination of tigecycline in human cerebrospinal fluid by two-dimensional liquid chromatography and its clinical application[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(6): 543-546. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
Citation: CHENG Caiyi, DENG Dongmei, WANG Xianfeng, YANG Zheng, XING Haiyan. Determination of tigecycline in human cerebrospinal fluid by two-dimensional liquid chromatography and its clinical application[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(6): 543-546. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040

二维液相色谱法测定脑脊液中替加环素浓度及其临床应用

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
基金项目: 重庆市社会科学规划培育项目(2018PY79);陆军军医大学临床科研项目(2018XLC3072);陆军特色医学中心人才创新能力培养计划(2019CXLCC013)
详细信息
    作者简介:

    程彩奕,硕士,药师,Email:chengcaiyi2015@163.com

    通讯作者: 幸海燕,博士,主管药师,研究方向:临床药学,Email:95114755@qq.com
  • 中图分类号: R284.1

Determination of tigecycline in human cerebrospinal fluid by two-dimensional liquid chromatography and its clinical application

  • 摘要:   目的  建立二维液相色谱法检测人脑脊液中替加环素浓度,用于颅内感染患者的药物浓度监测。  方法  采用外标法定量,第一维色谱柱为Aston SNX5苯基色谱柱(50 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为磷酸铵(氨水调pH7.5)-甲醇(45:55,V/V),流速1.0 ml/min。第二维色谱柱为Aston SC5 C18色谱柱(275 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为磷酸铵(氨水调pH7.4)-磷酸铵(氨水调pH3.0)-乙腈(30:50:20,V/V/V),流速1.2 ml/min。检测波长340 nm,色谱柱温40 ℃,进样量:200 μl。  结果  脑脊液中替加环素64.5~1 290.0 ng/ml内与峰面积呈良好线性关系(r=0.999 8);日内、日间精密度RSD<5%,准确度为98.80%~106.51%。  结论  该方法操作简便、快速、准确、灵敏,适用于临床人脑脊液替加环素的浓度监测,可为颅内感染患者的个体化给药提供科学依据。
  • 图  1  二维液相工作原理示意图

    A. LC1分析与在线清洗;B. LC2分析

    图  2  脑脊液中TGC色谱图

    A.空白脑脊液;B.空白脑脊液+TGC标准溶液(450 ng/ml);C.患者脑脊液样品

    表  1  TGC检测时间程序

    时间(t/min)流速(ml/min)功能
    LC1LC2辅助流动相
    0.01~0.801.001.202.00脑脊液样品于LC1中富集
    0.81~3.491.001.200.01目标物在LC1中初步分离
    3.50~5.501.001.200.01LC1与LC2串联,目标物洗脱至LC2
    5.51~11.001.501.200.01目标物在LC2中洗脱分离,清洗泵反向冲洗LC1
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    表  2  脑脊液中测定TGC浓度的精密度与准确度(%)

    浓度(ng/ml)日内(n=5)日间(n=3)
    准确度RSD准确度RSD
    225.0100.31 ± 2.832.8298.80 ± 0.950.96
    450.0104.58 ± 2.192.09103.51 ± 2.722.63
    900.0106.51 ± 2.061.94101.82 ± 4.284.20
    64.5105.04 ± 2.472.3599.01 ± 2.052.08
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    表  3  脑脊液中TGC在不同温度条件下的稳定性

    样品浓度(ng/ml)室温放置4 h进样器放置6 h反复冻融3次冰冻放置1周
    平均浓度(ng/ml)RSD(%)平均浓度(ng/ml)RSD(%)平均浓度(ng/ml)RSD(%)平均浓度(ng/ml)RSD(%)
    64.568.67 ± 2.934.2765.52 ± 1.522.3265.01 ± 1.432.2068.56 ± 3.064.46
    225223.16 ± 5.062.27221.62 ± 2.451.11224.72 ± 4.502.00222.99 ± 5.402.42
    450452.44 ± 9.112.01459.04 ± 13.452.93464.03 ± 8.391.81459.68 ± 8.251.80
    900885.14 ± 15.091.70881.32 ± 13.361.52888.13 ± 13.801.55899.79 ± 10.131.13
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-03-08
  • 修回日期:  2020-05-14
  • 网络出版日期:  2020-11-27
  • 刊出日期:  2020-11-25

二维液相色谱法测定脑脊液中替加环素浓度及其临床应用

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
    基金项目:  重庆市社会科学规划培育项目(2018PY79);陆军军医大学临床科研项目(2018XLC3072);陆军特色医学中心人才创新能力培养计划(2019CXLCC013)
    作者简介:

    程彩奕,硕士,药师,Email:chengcaiyi2015@163.com

    通讯作者: 幸海燕,博士,主管药师,研究方向:临床药学,Email:95114755@qq.com
  • 中图分类号: R284.1

摘要:   目的  建立二维液相色谱法检测人脑脊液中替加环素浓度,用于颅内感染患者的药物浓度监测。  方法  采用外标法定量,第一维色谱柱为Aston SNX5苯基色谱柱(50 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为磷酸铵(氨水调pH7.5)-甲醇(45:55,V/V),流速1.0 ml/min。第二维色谱柱为Aston SC5 C18色谱柱(275 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为磷酸铵(氨水调pH7.4)-磷酸铵(氨水调pH3.0)-乙腈(30:50:20,V/V/V),流速1.2 ml/min。检测波长340 nm,色谱柱温40 ℃,进样量:200 μl。  结果  脑脊液中替加环素64.5~1 290.0 ng/ml内与峰面积呈良好线性关系(r=0.999 8);日内、日间精密度RSD<5%,准确度为98.80%~106.51%。  结论  该方法操作简便、快速、准确、灵敏,适用于临床人脑脊液替加环素的浓度监测,可为颅内感染患者的个体化给药提供科学依据。

English Abstract

程彩奕, 邓冬梅, 王显凤, 杨征, 幸海燕. 二维液相色谱法测定脑脊液中替加环素浓度及其临床应用[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(6): 543-546. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
引用本文: 程彩奕, 邓冬梅, 王显凤, 杨征, 幸海燕. 二维液相色谱法测定脑脊液中替加环素浓度及其临床应用[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(6): 543-546. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
CHENG Caiyi, DENG Dongmei, WANG Xianfeng, YANG Zheng, XING Haiyan. Determination of tigecycline in human cerebrospinal fluid by two-dimensional liquid chromatography and its clinical application[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(6): 543-546. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
Citation: CHENG Caiyi, DENG Dongmei, WANG Xianfeng, YANG Zheng, XING Haiyan. Determination of tigecycline in human cerebrospinal fluid by two-dimensional liquid chromatography and its clinical application[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(6): 543-546. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003040
  • 颅内感染尤其是多重耐药菌感染具有进展快、反应重、治疗难度大、病死率高的特点,故提高颅内感染治愈率受到患者及临床的广泛关注。替加环素(TGC)作为首个甘氨酰四环素类抗菌药物,具有抗菌谱广、抗耐药活性强的特点,对临床上常见耐药菌(如鲍曼不动杆菌、产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等)均有较好的疗效[1]。在耐药菌治疗药物不足的情况下,临床医生将TGC用于颅内感染的治疗,此外,越来越多的案例报道称,TGC可有效清除致病菌[2-3]

    TGC成功治疗颅内感染与脑脊液中有效药物浓度密切相关,TGC浓度监测对于提高颅内感染治愈率、精准指导临床合理用药具有重要意义[4]。本研究将利用二维液相色谱高效的自动化在线样品处理能力,建立脑脊液中TGC浓度测定方法。该方法与已报道的质谱法相比,具有操作简便、成本低、抗干扰能力强、基质效应小等优势,脑脊液样品无需复杂的前处理,高速离心后直接进样,短时间内即可完成萃取、转移及分析,更易于临床推广应用。

    • 二维高效液相色谱由FLC-2701全自动二维液相色谱耦合仪(湖南德米特仪器有限公司)和LC-20A色谱模块(日本岛津公司)构成;−80 ℃冰箱(美国赛默飞科技公司);十万分之一电子天平(德国赛多利斯仪器公司);涡旋混匀器(美国SI仪器公司);低温高速离心机(美国贝克曼仪器公司)。

    • TGC对照品(北京百灵威科技公司,批号: 10-MWV-62-1);乙腈、甲醇、磷酸为色谱纯;高氯酸、氨水为分析纯;超纯水自制。

    • 入住神经外科且未使用TGC的患者,住院期间需开展脑脊液生化检查时留取或从留置腰大池/脑室引流管中适量抽取。

    • 精密称取TGC对照品1.29 mg,用20 mg/ml精氨酸水溶液定容至100 ml容量瓶中,即得12.90 μg/ml的TGC标准溶液。

    • 预处理方法考察时,取脑脊液样品500 μl,直接离心、分别加入3倍体积甲醇、乙腈、10%高氯酸沉淀蛋白,涡旋混匀5 min,13 000 r/min离心10 min,取上清液进样分析。最终确定预处理方法为: 脑脊液样品13 000 r/min离心10 min后直接进样,采用外标法定量分析。

    • 第一维色谱柱LC1为Aston SNX5苯基色谱柱(50 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为磷酸铵(氨水调pH7.5)-甲醇 (45∶55,V/V),第二维色谱柱LC2为Aston SC5 C18色谱柱(275 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为磷酸铵(氨水调pH7.4)-磷酸铵(氨水调pH3.0)-乙腈(30∶50∶20,V/V/V),辅助流动相为纯化水。检测波长340 nm,色谱柱温40 ℃,进样量:200 μl,工作原理图见图1,时间程序见表1

      图  1  二维液相工作原理示意图

      表 1  TGC检测时间程序

      时间(t/min)流速(ml/min)功能
      LC1LC2辅助流动相
      0.01~0.801.001.202.00脑脊液样品于LC1中富集
      0.81~3.491.001.200.01目标物在LC1中初步分离
      3.50~5.501.001.200.01LC1与LC2串联,目标物洗脱至LC2
      5.51~11.001.501.200.01目标物在LC2中洗脱分离,清洗泵反向冲洗LC1
    • 分别制备空白脑脊液样品、含TGC的标准脑脊液样品、患者用药后的脑脊液样品,进行二维液相分析,得到色图谱,观察有无内源性干扰,如图2所示。结果表明,TGC的出峰时间9.38 min,脑脊液的内源性成分对TGC的测定无干扰。

      图  2  脑脊液中TGC色谱图

    • 取不同体积TGC标准溶液,加入空白脑脊液定容,配制成浓度为64.5、129.0、387.0、645.0、1 290.0 ng/ml的系列对照溶液,按“2.2”项下操作后进样分析。以TGC浓度为自变量(X),脑脊液中TGC的峰面积为因变量(Y)进行线性回归,得回归方程为:Y=116.32X-3 223.6(r=0.999 8)。结果表明TGC浓度在64.5~1 290.0 ng/ml范围内线性关系良好,最低定量限为64.5 ng/ml。

    • 分别配制含TGC低、中、高及定量下限(225.0、450.0、900.0、64.5 ng/ml)4个浓度的质控(QC)脑脊液样本,按“2.2”项下操作后进样分析。1 d内每个浓度平行测定5份QC样品,连续测定3 d。将测得的峰面积代入“2.4.2”项下,计算各质控样品的浓度,并根据样本实际浓度计算本法的精密度与准确度。结果如表2所示,日内、日间RSD均小于5%,准确度均在98.80%~106.51%之间。可见本实验所建立的二维液相色谱法测定脑脊液中TGC的精密度和准确度符合《中国药典》(2015年版)检测要求[5]

      表 2  脑脊液中测定TGC浓度的精密度与准确度(%)

      浓度(ng/ml)日内(n=5)日间(n=3)
      准确度RSD准确度RSD
      225.0100.31 ± 2.832.8298.80 ± 0.950.96
      450.0104.58 ± 2.192.09103.51 ± 2.722.63
      900.0106.51 ± 2.061.94101.82 ± 4.284.20
      64.5105.04 ± 2.472.3599.01 ± 2.052.08
    • 配制“2.4.3”项下低、中、高及定量下限4个浓度的QC样品,每个浓度平行3份,分别考察室温放置4 h、进样器放置6 h、反复冻融3次、冰冻放置1周后的稳定性。结果如表3所示,表明上述条件对TGC的检测结果无明显影响。

      表 3  脑脊液中TGC在不同温度条件下的稳定性

      样品浓度(ng/ml)室温放置4 h进样器放置6 h反复冻融3次冰冻放置1周
      平均浓度(ng/ml)RSD(%)平均浓度(ng/ml)RSD(%)平均浓度(ng/ml)RSD(%)平均浓度(ng/ml)RSD(%)
      64.568.67 ± 2.934.2765.52 ± 1.522.3265.01 ± 1.432.2068.56 ± 3.064.46
      225223.16 ± 5.062.27221.62 ± 2.451.11224.72 ± 4.502.00222.99 ± 5.402.42
      450452.44 ± 9.112.01459.04 ± 13.452.93464.03 ± 8.391.81459.68 ± 8.251.80
      900885.14 ± 15.091.70881.32 ± 13.361.52888.13 ± 13.801.55899.79 ± 10.131.13
    • 本实验选取2例接受TGC治疗的多重耐药菌所致的重症颅内感染患者,脑脊液标本药敏试验均报告对TGC敏感。患者1接受说明书推荐剂量,即首剂静脉滴注100 mg,后以50 mg每12 h维持治疗。患者2同样接受静脉给药,剂量为受试者1的2倍。达到稳定药物浓度后,留取两位受试者的脑脊液,按“2.2”项下操作后进样分析。受试者脑脊液中TGC浓度分别为187.42、275.41 ng/ml。

    • 甲醇、乙腈、10%高氯酸是常用蛋白沉淀剂,本研究在空白脑脊液中分别加入3倍体积上述沉淀剂,离心后与不加蛋白沉淀剂组比较,沉淀量无显著差异,且所得上清液与沉淀完全分离。现多项研究认为,因脑脊液中蛋白质含量低,故直接离心更利于生物样品的微量分析[6]。另直接离心法进样,脑脊液中TGC浓度无稀释,也无其他前处理方法造成的误差,更利于临床样本的分析。

    • TGC对G-菌(如流感嗜血杆菌、大肠杆菌、对鲍曼不动杆菌等)MIC90为2~4 mg/L[7-8]。本试验中,无论是常规给药还是加倍剂量给药的患者,稳态脑脊液浓度显然均未起到杀菌作用,导致抗感染治疗效果不佳。这可能与以下因素有关:①TGC相对分子质量大而且水溶性强,很难进入到脑脊液中。有研究报道在血脑屏障正常的志愿者中,脑脊液中TGC浓度仅为血浆的11%。而对于脑膜炎患者,血脑屏障通透性可增至33%~52%,这可能也是静脉注射TGC成功治疗颅内感染的主要原因[9-10],但血脑屏障破坏的程度个体差异较大。②重症感染患者常伴有全身炎症反应、肝肾功能异常、多器官功能障碍综合征等,血药浓度低于正常水平,在同等穿透率的情况下,药物从血液进入脑脊液中的剂量减少[11]。③TGC的蛋白结合率较高,为71%~87%[12]。颅内感染时,脑脊液蛋白水平提高,使游离的药物浓度降低[13]。④ 脑脊液引流量与药物清除率呈正相关,引流量越大,脑脊液中的药物浓度越低[14]

      目前,TGC治疗方案大多参照说明书或文献报道推荐剂量,未考虑血脑屏障、脑脊液引流量、给药途径等患者自身因素的影响,使颅内TGC的浓度不足、疗效不佳。本研究建立的脑脊液中抗菌药物TGC的二维液相色谱分析方法简便、准确、稳定,对促进TGC的合理使用、改善临床治疗结局具有重要意义。临床可根据脑脊液中TGC的浓度,及时调整给药剂量或给药途径,提高治愈率,节省医疗费用。此外,也为研究TGC在颅内的药动学及量效关系奠定了基础。

参考文献 (14)

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