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脓毒症生物标志物的最新进展

赵景昕 缪朝玉 徐添颖

赵景昕, 缪朝玉, 徐添颖. 脓毒症生物标志物的最新进展[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(6): 491-498. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
引用本文: 赵景昕, 缪朝玉, 徐添颖. 脓毒症生物标志物的最新进展[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(6): 491-498. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
ZHAO Jingxin, MIAO Chaoyu, XU Tianying. Recent advances in biomarkers of sepsis[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(6): 491-498. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
Citation: ZHAO Jingxin, MIAO Chaoyu, XU Tianying. Recent advances in biomarkers of sepsis[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(6): 491-498. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040

脓毒症生物标志物的最新进展

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
基金项目: 国家自然科学基金重点项目(81730098);海军军医大学高等级成果培植计划(2018-CGPZ-A03)
详细信息
    作者简介:

    赵景昕,硕士研究生, Email:zzjx1899@163.com

    通讯作者: 徐添颖,副教授,硕士生导师,研究方向:心脑血管药理学,Email:xty7910@163.com
  • 中图分类号: R97

Recent advances in biomarkers of sepsis

  • 摘要: 脓毒症可以导致危及生命的器官功能障碍,是危重患者死亡的主要原因之一。脓毒症的早期诊断与正确治疗是降低病死率的关键,但目前尚无诊断的金标准。理想的脓毒症生物标志物应该具有早期诊断和预测不良预后的能力,且具有较好的敏感性和特异性。脓毒症的候选生物标志物众多,本文重点综述了急性期蛋白、可溶性受体、非编码RNA和其他近期关注度较高的候选标志物的最新进展。
  • 表  1  脓毒症生物标志物作用及效能比较

    分类标志物作用效能参考文献
    AUC临界值敏感性(%)特异性(%)
    急性期蛋白PTX-3诊断新生儿脓毒症0.875?10094.3[6]
    诊断新生儿脓毒症0.9955.6 μg/L98.396.7[7]
    预测28天死亡率0.69???[9]
    预测脓毒症休克0.79815877 pg/ml50100[10]
    预测28天死亡率0.7849.9 ng/ml83.364.2[11]
    ADM诊断脓毒症0.851.5 pg/ml8376.47[12]
    预测器官衰竭0.6975 pg/ml??[13]
    诊断脓毒症0.731???[14]
    预测总死亡率0.6551.4 nmol/L81.139.8
    可溶性受体Presepsin诊断脓毒症0.792380 pg/ml83.562.2[18]
    预测30天死亡率0.683556 pg/ml73.159.6
    诊断免疫功能低下患者的脓毒症0.871248 pg/ml66100[19]
    sTREM-1诊断脓毒症0.9760 ng/ml9689[25]
    诊断脓毒症0.868108.9 pg/ml8381[26]
    预测脓毒症死亡率0.74180 pg/ml8670[29]
    预测脓毒症休克0.823222.5 pg/ml59.593.3[30]
    预测脓毒症死亡率0.64954.4 pg/ml54.578[31]
    SuPAR诊断脓毒症0.895.58 pg/ml9672.2[33]
    预测脓毒症病情恶化0.66?9020[35]
    预测脓毒症死亡率?5.2 ng/ml??[36]
    诊断脓毒症0.837.5 pg/ml7678[32]
    预测死亡率0.789.6 pg/ml7470
    鉴别脓毒症与CIRS0.817.5 pg/ml6782
    MicroRNAmiRNA-16a诊断新生儿脓毒症0.9683.1648898[36]
    miR-328诊断脓毒症0.9260.30587.686.36[37]
    miR-10a诊断脓毒症0.8040.186585.7[39]
    预测28天死亡率0.699???
    miR-223诊断脓毒症0.924???[40]
    预测28天死亡率0.711???
    miR-21-3p预测脓毒症并发急性肾损伤0.962?9791.4[42]
    lncRNAlncRNA MALAT1诊断脓毒症0.911.89583.3385[47]
    预测脓毒症休克0.8363.66570.3792.42
    预测脓毒症死亡率0.8863.6281.8289.47
    lncRNA ZFAS1诊断脓毒症0.814?92.163.5[48]
    预测脓毒症死亡率0.628?92.135.5
    lncRNA NEAT1诊断脓毒症0.785???[49]
    预测28天死亡率0.726???
    lnc-MEG3诊断脓毒症0.887???[51]
    预测28天死亡率0.704???
    lncRNA TUG1诊断脓毒症0.846???[40]
    预测28天死亡率0.705???
    其他Calprotectin诊断脓毒症0.791.3 ng/l8156[52]
    诊断脓毒症0.91???[53]
    nCD64诊断新生儿脓毒症0.92541.60%94.793.6[55]
    诊断脓毒症0.8798 MFI7589.4[56]
    预测28天死亡率0.855.45 MFI93.365.3
    诊断脓毒症0.92243%85.693[57]
    肠道微生物群诊断迟发性脓毒症0.78???[58]
    Angiopoietin 2预测脓毒症休克0.6319047 pg/ml42.3188.24[61]
    Angiopoietin 2/1预测28天死亡率0.7363.269.870.6[62]
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  • [1] RUDD K E, JOHNSON S C, AGESA K M, et al. Global, regional, and national Sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study[J]. Lancet,2020,395(10219):200-211. doi:  10.1016/S0140-6736(19)32989-7
    [2] Center for Disease Control and Prevention(CDC). Sepsis 2021 [J/OL].https://www.cdc.gov/sepsis/.
    [3] SCHULTZ M J, DUNSER M W, DONDORP A M, et al. Current challenges in the management of Sepsis in ICUs in resource-poor settings and suggestions for the future[J]. Intensive Care Med,2019,43(5):612-624.
    [4] World Health Organization (WHO). Sepsis 2018 [J/OL]. https://www.who.int/health-topics/sepsis.
    [5] PORTE R, DAVOUDIAN S, ASGARI F, et al. The long pentraxin PTX3 as a humoral innate immunity functional player and biomarker of infections and Sepsis[J]. Front Immunol,2019,10:794. doi:  10.3389/fimmu.2019.00794
    [6] Sabry A, Ibrahim M, Khashana A, et al. Assessment of pentraxin 3 in a systemic inflammatory response occurring with neonatal bacterial infection [J/OL]. J Neonatal Perinatal Med, 2021 Jan 28. https://content.iospress.com/ articles/journal-of-neonatal-perinatal-medicine/npm200550.
    [7] FAHMEY S S, MOSTAFA N. Pentraxin 3 as a novel diagnostic marker in neonatal Sepsis[J]. J Neonatal Perinatal Med,2019,12(4):437-442.
    [8] HAMED S, BEHNES M, PAULY D, et al. Pentraxin-3 predicts short- and mid-term mortality in patients with Sepsis and septic shock during intensive care treatment[J]. Clin Lab,2018,64(6):999-1011.
    [9] HANSEN C B, BAYARRI-OLMOS R, KRISTENSEN M K, et al. Complement related pattern recognition molecules as markers of short-term mortality in intensive care patients[J]. J Infect,2020,80(4):378-387. doi:  10.1016/j.jinf.2020.01.010
    [10] TIAN R, WANG X L, PAN T T, et al. Plasma PTX3, MCP1 and Ang2 are early biomarkers to evaluate the severity of Sepsis and septic shock[J]. Scand J Immunol,2019,90(6):e12823.
    [11] HU C, ZHOU Y, LIU C, et al. Pentraxin-3, procalcitonin and lactate as prognostic markers in patients with Sepsis and septic shock[J]. Oncotarget,2018,9(4):5125-5136. doi:  10.18632/oncotarget.23701
    [12] SPOTO S, NOBILE E, CARNÀ E P R, et al. Best diagnostic accuracy of Sepsis combining SIRS criteria or qSOFA score with Procalcitonin and Mid-Regional pro-Adrenomedullin outside ICU[J]. Sci Rep,2020,10(1):16605. doi:  10.1038/s41598-020-73676-y
    [13] LEMASLE L, BLET A, GEVEN C, et al. Bioactive adrenomedullin, organ support therapies, and survival in the critically ill: results from the French and European outcome registry in ICU study[J]. Crit Care Med,2020,48(1):49-55.
    [14] BUENDGENS L, YAGMUR E, GINSBERG A, et al. Midregional proadrenomedullin (MRproADM) serum levels in critically ill patients are associated with short-term and overall mortality during a two-year follow-up[J]. Mediat Inflamm,2020,2020:7184803.
    [15] DAGA M K, MAWARI G, KUMAR L, et al. Adrenomedullin and its possible role in improved survival in female patients with Sepsis: a study in south east Asian region[J]. Indian J Crit Care Med,2020,24(12):1180-1184. doi:  10.5005/jp-journals-10071-23672
    [16] AJITH KUMAR A K. Adrenomedullin in Sepsis: finally, a friend or an enemy? Indian J Crit Care Med,2020,24(12):1151-1153. doi:  10.5005/jp-journals-10071-23669
    [17] LEE W L. Reply to mehmood: adrenomedullin: a double-edged sword in septic shock and heart failure therapeutics? Am J Respir Crit Care Med,2020,201(9):1165.
    [18] RUANGSOMBOON O, PANJAIKAEW P, MONSOMBOON A, et al. Diagnostic and prognostic utility of presepsin for Sepsis in very elderly patients in the emergency department[J]. Clin Chim Acta,2020,510:723-732. doi:  10.1016/j.cca.2020.09.014
    [19] LEE J, KIM S, KIM K H, et al. The association between dynamic changes in serum presepsin levels and mortality in immunocompromised patients with Sepsis: a prospective cohort study[J]. Diagnostics (Basel),2021,11(1):60. doi:  10.3390/diagnostics11010060
    [20] KAPLAN M, DUZENLI T, TANOGLU A, et al. Presepsin: albumin ratio and C-reactive protein: albumin ratio as novel Sepsis-based prognostic scores: a retrospective study[J]. Wien Klin Wochenschr,2020,132(7-8):182-187. doi:  10.1007/s00508-020-01618-9
    [21] SHIMOYAMA Y, UMEGAKI O, KADONO N, et al. Presepsin values predict septic acute kidney injury, acute respiratory distress syndrome, disseminated intravascular coagulation, and shock[J]. Shock,2021,55(4):501-506. doi:  10.1097/SHK.0000000000001664
    [22] KOIZUMI Y, SAKANASHI D, MOHRI T, et al. Can presepsin uniformly respond to various pathogens? -an in vitro assay of new Sepsis marker[J]. BMC Immunol,2020,21(1):33. doi:  10.1186/s12865-020-00362-z
    [23] GIBOT S, KOLOPP-SARDA M N, BÉNÉ M C, et al. Plasma level of a triggering receptor expressed on myeloid cells-1: its diagnostic accuracy in patients with suspected Sepsis[J]. Ann Intern Med,2004,141(1):9-15. doi:  10.7326/0003-4819-141-1-200407060-00009
    [24] SU L X, HAN B C, LIU C T, et al. Value of soluble TREM-1, procalcitonin, and C-reactive protein serum levels as biomarkers for detecting bacteremia among Sepsis patients with new fever in intensive care units: a prospective cohort study[J]. BMC Infect Dis,2012,12:157. doi:  10.1186/1471-2334-12-157
    [25] PONTRELLI G, DE CRESCENZO F, BUZZETTI R, et al. Diagnostic value of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in paediatric Sepsis: a systematic review[J]. Ital J Pediatr,2016,42:44. doi:  10.1186/s13052-016-0242-y
    [26] JOLLY L, CARRASCO K, DERIVE M, et al. Targeted endothelial gene deletion of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 protects mice during septic shock[J]. Cardiovasc Res,2018,114(6):907-918. doi:  10.1093/cvr/cvy018
    [27] GIBOT S, CRAVOISY A, KOLOPP-SARDA M N, et al. Time-course of sTREM (soluble triggering receptor expressed on myeloid cells)-1, procalcitonin, and C-reactive protein plasma concentrations during Sepsis[J]. Crit Care Med,2005,33(4):792-796. doi:  10.1097/01.CCM.0000159089.16462.4A
    [28] ZHANG J, SHE D Y, FENG D, et al. Dynamic changes of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) reflect Sepsis severity and can predict prognosis: a prospective study[J]. BMC Infect Dis,2011,11:53. doi:  10.1186/1471-2334-11-53
    [29] CHARLES P E, NOEL R, MASSIN F, et al. Significance of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 elevation in patients admitted to the intensive care unit with Sepsis[J]. BMC Infect Dis,2016,16(1):559. doi:  10.1186/s12879-016-1893-4
    [30] HUANG Q R, XIONG H Y, YAN P J, et al. The diagnostic and prognostic value of suPAR in patients with Sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. Shock,2020,53(4):416-425. doi:  10.1097/SHK.0000000000001434
    [31] SHARMA A, RAY S, MAMIDIPALLI R, et al. A comparative study of the diagnostic and prognostic utility of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor and procalcitonin in patients with Sepsis and systemic inflammation response syndrome[J]. Indian J Crit Care Med,2020,24(4):245-251. doi:  10.5005/jp-journals-10071-23385
    [32] VELISSARIS D, DIMOPOULOS G, PARISSIS J, et al. Prognostic role of soluble urokinase plasminogen activator receptor at the emergency department: a position paper by the Hellenic Sepsis study group[J]. Infect Dis Ther,2020,9(3):407-416. doi:  10.1007/s40121-020-00301-w
    [33] LAFON T, CAZALIS M A, VALLEJO C, et al. Prognostic performance of endothelial biomarkers to early predict clinical deterioration of patients with suspected bacterial infection and Sepsis admitted to the emergency department[J]. Ann Intensive Care,2020,10(1):113. doi:  10.1186/s13613-020-00729-w
    [34] PREGERNIG A, MÜLLER M, HELD U, et al. Prediction of mortality in adult patients with Sepsis using six biomarkers: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Intensive Care,2019,9(1):125. doi:  10.1186/s13613-019-0600-1
    [35] WINTER J, JUNG S, KELLER S, et al. Many roads to maturity: microRNA biogenesis pathways and their regulation[J]. Nat Cell Biol,2009,11(3):228-234. doi:  10.1038/ncb0309-228
    [36] EL-HEFNAWY S M, MOSTAFA R G, EL ZAYAT R S, et al. Biochemical and molecular study on serum miRNA-16a and miRNA- 451 as neonatal Sepsis biomarkers[J]. Biochem Biophys Rep,2021,25:100915.
    [37] SUN B, LUAN C Y, GUO L S, et al. Low expression of microRNA-328 can predict Sepsis and alleviate Sepsis-induced cardiac dysfunction and inflammatory response[J]. Braz J Med Biol Res,2020,53(8):e9501. doi:  10.1590/1414-431x20209501
    [38] HERMANN S, BRANDES F, KIRCHNER B, et al. Diagnostic potential of circulating cell-free microRNAs for community-acquired pneumonia and pneumonia-related Sepsis[J]. J Cell Mol Med,2020,24(20):12054-12064. doi:  10.1111/jcmm.15837
    [39] ZHENG G, QIU G, GE M, et al. miR-10a in peripheral blood mononuclear cells is a biomarker for Sepsis and has anti-inflammatory function[J]. Mediators Inflamm,2020,2020:4370983.
    [40] LI N, WU S S, YU L. The associations of long non-coding RNA taurine upregulated gene 1 and microRNA-223 with general disease severity and mortality risk in Sepsis patients[J]. Medicine (Baltimore),2020,99(50):e23444. doi:  10.1097/MD.0000000000023444
    [41] ZHANG H, CHE L, WANG Y, et al. Deregulated microRNA-22-3p in patients with sepsis-induced acute kidney injury serves as a new biomarker to predict disease occurrence and 28-day survival outcomes[J]. Int Urol Nephrol,2021,53:2107-2116. doi:  10.1007/s11255-021-02784-z
    [42] WU S Y, ZHANG H, WU W, et al. Value of serum miR-21-3p in predicting acute kidney injury in children with Sepsis[J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 2020, 22(3): 269-273. C: \Users\sxchen\Downloads\Chinese_https: \www.ncbi.nlm.nih.gov\pubmed\32204765\.
    [43] CHEN M, WANG F, XIA H, et al. MicroRNA-155: regulation of immune cells in Sepsis[J]. Mediators Inflamm,2021,2021:8874854.
    [44] LINK F, KROHN K, BURGDORFF A M, et al. Sepsis diagnostics: intensive care scoring systems superior to MicroRNA biomarker testing[J]. Diagnostics,2020,10(9):701. doi:  10.3390/diagnostics10090701
    [45] HASHEMIAN S M, POURHANIFEH M H, FADAEI S, et al. Non-coding RNAs and exosomes: their role in the pathogenesis of Sepsis[J]. Mol Ther Nucleic Acids,2020,21:51-74. doi:  10.1016/j.omtn.2020.05.012
    [46] ZHAO G, SU Z Y, SONG D, et al. The long noncoding RNA MALAT1 regulates the lipopolysaccharide-induced inflammatory response through its interaction with NF-κB[J]. FEBS Lett,2016,590(17):2884-2895. doi:  10.1002/1873-3468.12315
    [47] CHEN J J, HE Y F, ZHOU L L, et al. Long non-coding RNA MALAT1 serves as an independent predictive biomarker for the diagnosis, severity and prognosis of patients with Sepsis[J]. Mol Med Report,2020,21(3):1365-1373.
    [48] XU Y H, SHAO B B. Circulating long noncoding RNA ZNFX1 antisense RNA negatively correlates with disease risk, severity, inflammatory markers, and predicts poor prognosis in Sepsis patients[J]. Medicine (Baltimore),2019,98(9):e14558. doi:  10.1097/MD.0000000000014558
    [49] HE F, ZHANG C, HUANG Q. Long noncoding RNA nuclear enriched abundant transcript 1/miRNA-124 axis correlates with increased disease risk, elevated inflammation, deteriorative disease condition, and predicts decreased survival of Sepsis[J]. Medicine (Baltimore),2019,98(32):e16470. doi:  10.1097/MD.0000000000016470
    [50] HUANG Q H, HUANG C Y, LUO Y, et al. Circulating lncRNA NEAT1 correlates with increased risk, elevated severity and unfavorable prognosis in Sepsis patients[J]. Am J Emerg Med,2018,36(9):1659-1663. doi:  10.1016/j.ajem.2018.06.008
    [51] NA L, DING H J, XING E H, et al. Lnc-MEG3 Acts as a potential biomarker for predicting increased disease risk, systemic inflammation, disease severity, and poor prognosis of Sepsis via interacting with miR-21[J]. J Clin Lab Anal,2020,34(4):e23123.
    [52] LARSSON A, TYDÉN J, JOHANSSON J, et al. Calprotectin is superior to procalcitonin as a Sepsis marker and predictor of 30-day mortality in intensive care patients[J]. Scand J Clin Lab Invest,2020,80(2):156-161. doi:  10.1080/00365513.2019.1703216
    [53] BARTÁKOVÁ E, ŠTEFAN M, STRÁNÍKOVÁ A, et al. Calprotectin and calgranulin C serum levels in bacterial Sepsis[J]. Diagn Microbiol Infect Dis,2019,93(3):219-226. doi:  10.1016/j.diagmicrobio.2018.10.006
    [54] WIRTZ T H, BUENDGENS L, WEISKIRCHEN R, et al. Association of serum calprotectin concentrations with mortality in critically ill and septic patients[J]. Diagnostics,2020,10(11):990. doi:  10.3390/diagnostics10110990
    [55] HASHEM H E, ABDEL HALIM R M, EL MASRY S A, et al. The utility of neutrophil CD64 and presepsin as diagnostic, prognostic, and monitoring biomarkers in neonatal Sepsis[J]. Int J Microbiol,2020,2020:8814892.
    [56] HASHEM H E, EL MASRY S A, MOKHTAR A M, et al. Valuable role of neutrophil CD64 and highly sensitive CRP biomarkers for diagnostic, monitoring, and prognostic evaluations of Sepsis patients in neonatal ICUs[J]. Biomed Res Int,2020,2020:6214363.
    [57] YIN W P, LI J B, ZHENG X F, et al. Effect of neutrophil CD64 for diagnosing Sepsis in emergency department[J]. World J Emerg Med,2020,11(2):79-86. doi:  10.5847/wjem.j.1920-8642.2020.02.003
    [58] EL MANOUNI EL HASSANI S, NIEMARKT H J, BERKHOUT D J C, et al. Profound pathogen-specific alterations in intestinal microbiota composition precede late-onset Sepsis in preterm infants: a longitudinal, multicenter, case-control study[J]. Clin Infect Dis,2021,73(1):e224-e232. doi:  10.1093/cid/ciaa1635
    [59] AGUDELO-OCHOA G M, VALDÉS-DUQUE B E, GIRALDO-GIRALDO N A, et al. Gut microbiota profiles in critically ill patients, potential biomarkers and risk variables for Sepsis[J]. Gut Microbes,2020,12(1):1707610. doi:  10.1080/19490976.2019.1707610
    [60] YIN L, WAN Y D, PAN X T, et al. Association between gut bacterial diversity and mortality in septic shock patients: a cohort study[J]. Med Sci Monit,2019,25:7376-7382. doi:  10.12659/MSM.916808
    [61] LELIGDOWICZ A, RICHARD-GREENBLATT M, WRIGHT J, et al. Endothelial activation: the ang/Tie axis in Sepsis[J]. Front Immunol,2018,9:838. doi:  10.3389/fimmu.2018.00838
    [62] SEOL C H, YONG S H, SHIN J H, et al. The ratio of plasma angiopoietin-2 to angiopoietin-1 as a prognostic biomarker in patients with Sepsis[J]. Cytokine,2020,129:155029. doi:  10.1016/j.cyto.2020.155029
  • [1] 何永平, 焦杨, 刘悦.  胆管癌代谢组学研究进展 . 药学实践与服务, 2023, 41(12): 705-709, 732. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202211025
    [2] 马小雨, 罗彩萍, 刘悦.  代谢组学在乳腺癌诊疗中应用的研究进展 . 药学实践与服务, 2023, 41(3): 139-145. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202109112
    [3] 何晓莉, 施艺玮, 王辉, 戴建英, 洪战英.  细胞代谢组学及其在中枢神经系统疾病研究的应用进展 . 药学实践与服务, 2023, 41(2): 63-69. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203006
    [4] 刘耀阳, 吴歆, 周凌, 赵颖, 徐沪济.  基于生物标志物探索系统性红斑狼疮中医药治疗机制的研究进展 . 药学实践与服务, 2023, 41(4): 197-201. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202206131
    [5] 凌忠毅, 陈林林, 郉信昊, 王彦.  中医药疗法抗脓毒症的研究进展 . 药学实践与服务, 2023, 41(2): 70-73. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202204063
    [6] 邢信昊, 陈林林, 凌忠毅, 王彦.  免疫治疗纠正脓毒症免疫麻痹的研究进展 . 药学实践与服务, 2023, 41(1): 1-7, 35. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203113
    [7] 刘昱, 李奕, 王英, 袁仲兰, 王彦.  新型冠状病毒肺炎病毒性脓毒症治疗策略研究进展 . 药学实践与服务, 2020, 38(5): 398-403, 422. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005042
    [8] 郑约楠, 邵国建, 张一帆, 邵玲就, 周琪, 司亚晨.  黄连提取物减轻脓毒症相关急性肾损伤的代谢组学研究 . 药学实践与服务, 2020, 38(5): 435-440. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003127
    [9] 宋志强, 朱臻宇, 刘悦, 柴逸峰.  代谢组学在白血病中的研究进展 . 药学实践与服务, 2019, 37(5): 385-389,399. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2019.05.001
    [10] 袁颖超, 廖秋菊.  炎性细胞因子与膝骨关节炎诊断及治疗的最新研究进展 . 药学实践与服务, 2018, 36(1): 9-12. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2018.01.002
    [11] 刘世钰, 赵亮, 陈俊, 张国庆.  基于组学技术的抑郁症相关生物标志物研究进展 . 药学实践与服务, 2018, 36(3): 198-203. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2018.03.002
    [12] 朱桑, 张凤, 高守红, 王志鹏, 陈万生, 陶霞.  CYP3A酶内源性标志物的研究进展 . 药学实践与服务, 2016, 34(5): 385-388,402. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.05.001
    [13] 操跃, 杨喜晶, 周福平, 张迁, 钱其军.  DC-CIK与结直肠癌患者预后的关系和影响因素 . 药学实践与服务, 2016, 34(4): 366-371. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2016.04.022
    [14] 高洪元, 吴建勇, 倪曙民.  双级靶向纳米载体在脑肿瘤诊断和治疗方面的应用 . 药学实践与服务, 2015, 33(1): 9-12,16. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2015.01.003
    [15] 王真, 徐增辉, 郑罗凝, 王颖, 孙保木, 金华君, 钱其军.  肝细胞癌循环肿瘤细胞与肿瘤转移和预后关系的研究 . 药学实践与服务, 2015, 33(2): 159-162,192. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.018
    [16] 刘悦, 赵亮, 李燕, 朱臻宇, 柴逸峰.  肝细胞性肝癌代谢组学研究进展 . 药学实践与服务, 2013, 31(2): 81-85. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.2013.02.001
    [17] 王洁, 夏振娜, 车爱萍, 袁伯俊, 陆国才.  消化系统毒理学生物标志物研究新进展 . 药学实践与服务, 2011, 29(4): 247-250.
    [18] 梁延春, 郭军华.  肿瘤标志物的研究进展 . 药学实践与服务, 2004, (3): 132-134.
    [19] 鱼爱和, 戴芸.  药源性肝病 . 药学实践与服务, 2003, (2): 71-73.
    [20] 徐爱民.  诊断早期胃癌新法 . 药学实践与服务, 1988, (1): 80-80.
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-05-12
  • 修回日期:  2021-10-07
  • 网络出版日期:  2021-12-27
  • 刊出日期:  2021-11-25

脓毒症生物标志物的最新进展

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
    基金项目:  国家自然科学基金重点项目(81730098);海军军医大学高等级成果培植计划(2018-CGPZ-A03)
    作者简介:

    赵景昕,硕士研究生, Email:zzjx1899@163.com

    通讯作者: 徐添颖,副教授,硕士生导师,研究方向:心脑血管药理学,Email:xty7910@163.com
  • 中图分类号: R97

摘要: 脓毒症可以导致危及生命的器官功能障碍,是危重患者死亡的主要原因之一。脓毒症的早期诊断与正确治疗是降低病死率的关键,但目前尚无诊断的金标准。理想的脓毒症生物标志物应该具有早期诊断和预测不良预后的能力,且具有较好的敏感性和特异性。脓毒症的候选生物标志物众多,本文重点综述了急性期蛋白、可溶性受体、非编码RNA和其他近期关注度较高的候选标志物的最新进展。

English Abstract

赵景昕, 缪朝玉, 徐添颖. 脓毒症生物标志物的最新进展[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(6): 491-498. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
引用本文: 赵景昕, 缪朝玉, 徐添颖. 脓毒症生物标志物的最新进展[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(6): 491-498. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
ZHAO Jingxin, MIAO Chaoyu, XU Tianying. Recent advances in biomarkers of sepsis[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(6): 491-498. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
Citation: ZHAO Jingxin, MIAO Chaoyu, XU Tianying. Recent advances in biomarkers of sepsis[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(6): 491-498. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202105040
  • 脓毒症是因感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍,其发病率和死亡率很高。根据柳叶刀杂志最新报道,2017年全球记录的脓毒症病例为4890万例,与脓毒症相关的死亡为1100万例,约占全球所有死亡病例的20%[1]。发达国家如美国每年脓毒症病例约为170万例,与脓毒症相关的死亡约27万例[2]。在低收入及中等收入的国家,脓毒症更是重症监护病房(ICU)患者的主要死亡原因,死亡率高达80%[3]。世界卫生组织已经认识到脓毒症对全球健康的重大威胁,并加强了对脓毒症的预防、诊断和治疗[4]。尽管如此,脓毒症的死亡率依然很高,主要原因之一是目前并没有诊断脓毒症的金标准,临床缺乏早期诊断和病情预测的手段。传统的标准微生物培养方法非常耗时,且有相当比例的假阴性结果。降钙素原(PCT)是唯一写进临床指南的脓毒症标志物,可用于指导抗生素的使用,但并不具有独立诊断的能力。C反应蛋白(CRP)作为传统的炎性指标,其诊断特异性较差。为了给临床提供准确及时的诊断及预后标准,脓毒症标志物一直是研究热点。本文对近年来关注度较高的、新的脓毒症候选生物标志物进行了综述,主要包括急性期蛋白、可溶性受体、非编码RNA和其他候选标志物。

    • PTX-3作为正五聚蛋白(pentraxins,PTX)长五肽亚家族的一员,由脂多糖(LPS)等微生物成分或炎性细胞因子刺激分泌,可以参与髓系细胞对病原体的识别,通过产生抗微生物微环境发挥抵抗作用[5]

      PTX-3的产生不依赖肝脏,在反映快速炎症过程方面优于传统的生物标志物。多项研究已经证明其较好的诊断价值[6-8],认为其诊断能力并不弱于PCT和CRP 。

      PTX-3还被认为可以作为脓毒症的预后标志物,既是28 d死亡率的独立相关因素[9],也可以预测脓毒症休克[10]。除此之外,Hu等[11]的研究认为PTX-3(AUC=0.78)在预测28 d死亡率方面优于PCT和乳酸,并提出将PTX-3、PCT和乳酸作为一组标志物能更好的预测死亡率(AUC=0.90,95%CI 0.83~0.94),这也为多种生物标志物的联合应用指明了方向。

    • 肾上腺髓质素(ADM)来源于更大的前体肽(Pro-ADM),MR-proADM是其活性形式。LPS、细胞因子和缺氧刺激导致的感染会促进ADM的合成和分泌。在脓毒症过程中,ADM既可以通过cAMP介导血管扩张作用,也具有稳定内皮屏障和抗菌抗炎的作用。在脓毒症休克时ADM水平可上升20~30倍。脓毒症患者初诊ADM浓度升高与血管活性药物需求增加、器官衰竭恶化和死亡率增加有关。值得注意的是,内源性ADM水平在高血压、缺血、内分泌和代谢紊乱等情况下也会增加。

      有研究表明,在贯序器官衰竭评估(SOFA)评分阴性的情况下,MR-proADM同样具有重要的诊断意义,且与器官衰竭和28 d死亡率显著相关[12-13]。值得注意的是,Buendgens等[14]发现了ADM在长达26个月的随访中仍具有死亡率预测价值。

      Daga等[15]发现女性脓毒症患者血清ADM水平升高更为明显,且女性患者的死亡率更低,认为主要原因是ADM发挥了作为神经激素的正面保护作用。而后Ajith[16]对此文章发表了评论,虽然肯定了初诊ADM水平对血管活性药物需求、恶化的器官功能障碍和死亡率的预测能力,但ADM与脓毒症的利害关系尚需继续研究。有趣的是Daga等[17]也对此评论做出了回复,进一步解释并坚持其原有看法。

    • CD14是单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞表面的LPS受体,Presepsin是机体感染后产生的可溶性CD14亚型。多项研究已经表明Presepsin具有诊断脓毒症的能力[18],但关于Presepsin对预后的预测能力尚有争议。有研究称Presepsin与免疫功能低下的脓毒症患者的预后相关,而PCT与不良预后无明显相关性,究其原因,可能是生物标志物产生机制的不同,PCT是由LPS和某些细胞因子诱导的,而Presepsin的产生则并不依赖LPS和细胞因子,这也解释了一些研究者发现Presepsin在小鼠盲肠结扎穿孔(CLP)模型中升高,而在LPS模型中无明显变化[19]。有趣的是,Kaplan等[20]提出Presepsin与白蛋白的比值具有更好的脓毒症预后的预测能力。在预测脓毒症并发症方面,除了脓毒症休克, Presepsin还可预测脓毒症急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血[21]。另外,Presepsin是革兰阴性菌细胞壁中LPS的受体之一,全血与细菌共培养结果表明革兰阴性菌诱导的Presepsin水平高于革兰阳性菌,说明Presepsin具有鉴别细菌感染种类的潜能[22]

    • 髓样细胞触发受体-1(TREM-1)表达于髓系细胞表面,在细菌和真菌感染时表达显著增加,具有炎症放大器的作用。sTREM-1作为TREM-1的可溶性形式,可以代表TREM-1的激活情况,被认为是脓毒症的诊断和预测的候选生物标志物。

      多项研究认为sTREM-1具有诊断脓毒症的作用,但诊断能力仍有争议[23-24]。荟萃分析显示sTREM-1对脓毒症的诊断能力中等,需要更多的大规模研究来进一步评估sTREM-1的诊断准确性[25]。除此之外,sTREM-1还被发现表达于内皮细胞和血小板,在非感染性炎症中以及心血管手术后甚至非病理状态下也会升高[26]。因此,血浆sTREM-1作为脓毒症诊断标志物仍需继续研究。

      sTREM-1作为脓毒症的预后标志物似乎更有希望,Gibot等[27]认为sTREM-1是与预后相关的独立因素。多项研究描述了类似的结果,并且Zhang等[28]认为血清sTREM-1浓度比CRP和PCT更准确地反映脓毒症的严重程度,对脓毒症预后的动态评估更敏感。Charles等[29]的一篇高质量研究也提供了有力证据,认为与PCT和CD64相比,sTREM-1是更为理想的预后标志物。

    • 尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)是尿激酶型纤溶酶原激活物的膜结合型受体。SuPAR是其可溶性形式,广泛存在于体液中。当身体处于炎症或其他疾病状态时,激活的免疫细胞尤其是中性粒细胞使SuPAR水平显著上调,其浓度与免疫系统活动呈正相关[30]

      在鉴别脓毒症和全身炎症反应综合征(SIRS)方面,SuPAR表现出了比PCT更好的鉴别能力(AUC 0.89 vs 0.82),但在预测脓毒症患者死亡率方面PCT更具优势[31]

      SuPAR的预后价值研究更为广泛。希腊的脓毒症研究小组在2020年报道,SuPAR<4 ng/ml被认为可以安全出院,SuPAR>6 ng/ml是不良结果的警示信号,SuPAR>12 ng/ml的患者28 d死亡率在17%~50%[32]。一项法国学者[33]的前瞻性、多中心的国际研究表明,SuPAR联合可溶性血管内皮生长因子受体-2(sVEGFR2)对早期病情恶化有较好的预测能力(AUC=0.70)。Pregernig等[34]的一项纳入44项研究的荟萃分析肯定了SuPAR预测死亡率的作用,得出临界值为5.2 ng/ml (95% CI 4.5~6.0,P<0.01)。2020年的一篇综述,系统地回顾分析了SuPAR的脓毒症诊断和预后价值,共纳入30项研究的6906名患者,认为SuPAR具有诊断脓毒症(AUC=0.83)、预测死亡率(AUC=0.78)以及鉴别脓毒症与SIRS的作用(AUC=0.81)。与以往Meta分析确定的PCT有效性相比,SuPAR具有相似的临床指导价值,但SuPAR表现出更高的特异性,有助于弥补PCT的不足[30]

    • miRNA是由20到24个核苷酸组成的非编码RNA,可与靶mRNA结合减少蛋白质表达甚至导致转录沉默。在应激条件下,miRNAs可通过对多个靶标的协同效应来改变细胞反应,精细调节基因表达的模式[35]。近年来陆续有学者发现了miRNAs的脓毒症诊断和预测作用。

      在诊断方面,miR-16a作为新生儿败血症的诊断标志物,可抑制IL-6和TNF-α等促炎因子的mRNA表达,并促进IL-10等抗炎因子mRNA表达[36]。miR-328也表现出了较好的诊断潜能(AUC=0.926),抑制miR-328的表达水平可以改善脓毒症患者的心功能障碍和心脏炎症[37]。Hermann等[38]的研究表明,miR-193a-5p和miR-542-3p可用于鉴别非感染性疾病和感染性疾病(社区获得性肺炎或脓毒症),miR-1246的表达水平随着疾病严重程度的增加而发生显著变化,从而鉴别健康人群、社区获得性肺炎和脓毒症。

      在预测方面,循环miR-10a水平可以区分脓毒症和感染,并预测28 d的死亡率。脓毒症患者miR-223的表达与APACHE II评分(P<0.001,r=0.526)和SOFA评分(P<0.001,r=0.390)呈正相关。脓毒症患者外周血单个核细胞miR-10a水平降低,且与病情严重程度呈负相关[39]。另外,在28 d内死亡的患者中,miR-223的表达高于28 d的幸存者[40]

      此外,miRNAs在预测脓毒症并发急性肾损伤方面具有独特作用。脓毒症患者其血、尿miR-22-3p水平都会降低,可预测急性肾损伤和28 d生存率[41]。血清 miR-21-3p联合实验室指标对脓毒症并发急性肾损伤具有较高的预测价值(AUC=0.962) [42]

      Chen等[43]综述了miR-155与脓毒症的相关性,对比多项研究,肯定了循环miR-155作为诊断标志物和预后标志物的作用,但入院后48 h循环miR-155明显下降,表明miR-155的上调仅存在于脓毒症早期。需要注意的是,Link等[44]提出了不同意见,在对miR-26b-5p、miR-122-5p、miR-143-3p、miR-146a-5p、miR-193-3p、miR-223-3p研究之后,并没有发现独立的miRNAs能够明确区分脓毒症和非脓毒症ICU患者,认为miRNAs的诊断能力并不优于现行评分系统。

    • lncRNA是一类超过200个核苷酸的RNA,通过调控靶基因的表达广泛参与细胞的增殖、分化和凋亡[42]。有结果显示脓毒症患者的血浆中多种lncRNA表达增加至28~70倍,单纯的LPS诱导也有相同的结果[45]

      lncRNA肺腺癌转移相关转录因子1( MALAT1)已被证明通过抑制NF-кB活性来调节LPS刺激的促炎细胞因子TNF-α和IL-6的表达[46]。一项对120名脓毒症患者进行的前瞻性队列研究显示,lncRNA MALAT1具有诊断脓毒症的价值(AUC=0.910),对脓毒症休克和死亡率也有较好的预测能力[47]。 lncRNA锌指蛋白反义链1(zinc finger antisense 1,ZFAS1)被认为与类风湿性关节炎和急性心肌梗死等炎症性疾病有关,Xu等[48]发现lncRNA ZFAS1对脓毒症也有较好的诊断(AUC=0.814)和预测死亡率(AUC=0.628)的能力。

      其余lncRNA 多在预后方面起预测作用。lncRNA富含丰富的转录本1 (nuclear-enriched abundant trans-cript 1,NEAT1)是核体类斑点结构的重要组成部分,调节IL-8等抗病毒基因的表达,在先天免疫反应中发挥重要作用。脓毒症患者中lncRNA NEAT1水平的升高与APACHE II和SOFA评分呈正相关,并与不良预后相关[49-50]。lnc母系表达基因3 (maternally expressed gene 3 ,MEG3)的水平也与炎症反应和器官损伤程度正相关,通过作为多种miRNAs的分子海绵即长效竞争性抑制剂发挥作用,如miR-21。近期一项纳入219名脓毒症患者和219名健康对照者的研究中,对入院后24 h内采集的血浆样本中lnc-MEG3和miR-21含量进行分析,发现lnc-MEG3(AUC=0.887)和lnc-MEG3/miR-21比值(AUC=0.934)对预测脓毒症风险升高有较好的预测价值,而miR-21(AUC=0.801)对脓毒症风险降低有较好的预测价值[51]。与之相反,脓毒症患者lncRNA牛磺酸上调基因1 (taurine up-regulated 1,TUG1)的表达与急性生理与慢性健康评分(APACHE II)和序贯器官衰竭评分(SOFA)呈负相关,28 d死亡组的lncRNA TUG1表达低于28 d存活组[40]

    • 钙保护素是一种异源二聚体钙结合蛋白,高表达于髓系细胞的胞浆中。近期的两项研究[52-53]都认为钙保护素对脓毒症有较好的诊断效能。有趣的是,Wirtz等[54]提出初诊钙保护素高水平可能与死亡风险相关,而入院后钙保护素水平的升高则与长期良好结局相关。

    • nCD64又称高亲和力Fcγ受体I,在中性粒细胞中静息状态下水平很低,在感染过程中被炎性因子上调。近期一篇纳入133名患者的研究[55]表明,nCD64对诊断新生儿脓毒症的敏感度为94.7%,特异度为93.6%,AUC值为0.925。Hashem等[56]关于诊断作用也得出了类似的结论(AUC=0.922)。我国学者2020年的一项研究[57]同样表明nCD64在诊断和预测死亡率方面均优于PCT。

    • 肠道是所有人体部位中微生物分布最密集和异质性最强的部位,肠道微生物群被认为是糖尿病、肝硬化、癌症和动脉粥样硬化等疾病发生发展的生物标志物。脓毒症会损害肠道微生物群的完整性,肠道微生物群也会影响脓毒症和器官衰竭的进程。根据El MEHS等[58]的报道,肠道微生物群检测可在发病前1天预测迟发性脓毒症的发生(AUC=0.78)。Agudelo等[59]发现脓毒症患者的肠道微生物群特征为副杆菌属、梭杆菌属和嗜血杆菌属等炎症相关微生物的增加,认为其可以预测脓毒症的发展,尤其是肠球菌种类的丰富度可能是脓毒症潜在的预后生物标志物。遗憾的是,近期的一项纳入150名患者的前瞻性队列研究[60]表明微生物多样性降低与死亡率的增加无关。而且饮食、抗生素和其他治疗手段都会引起肠道微生物群的变化,肠道微生物群作为脓毒症的生物标志物前景并不乐观。

    • 血管生成素(Angpt)是血管生成生长因子家族中的一员,由血管内皮细胞在炎症等应激条件下分泌。Angpt-1发挥稳定血管内皮和抗炎的正面作用,而Angpt-2对Angpt-1产生竞争性拮抗作用[61]。Angpt-2可能具有预测脓毒症休克的能力(AUC=0.631)[10]。Angpt-2/Angpt-1的比值也具有预测作用,据韩国的一项报道[62],Angpt-2/1预测28 d死亡率的能力与SOFA评分无显著差异(AUC 0.736 vs 0.745 )。

    • 本文综述的急性期蛋白、可溶性受体、非编码RNA和其他的标志物的作用及效能如表1所示。早期诊断和正确治疗是降低脓毒症病死率的关键。但由于脓毒症病理生理机制复杂,个体差异较大,体征和症状无特异性,早期诊断极为困难。目前被研究的诊断标志物主要参与先天免疫反应的初始发病机制,预后标志物通常与脓毒症引起的器官功能障碍有关。这些候选标志物在脓毒症发病机制中的作用以及最佳联合使用策略,都需要进一步的研究,以供将来的临床使用。

      表 1  脓毒症生物标志物作用及效能比较

      分类标志物作用效能参考文献
      AUC临界值敏感性(%)特异性(%)
      急性期蛋白PTX-3诊断新生儿脓毒症0.875?10094.3[6]
      诊断新生儿脓毒症0.9955.6 μg/L98.396.7[7]
      预测28天死亡率0.69???[9]
      预测脓毒症休克0.79815877 pg/ml50100[10]
      预测28天死亡率0.7849.9 ng/ml83.364.2[11]
      ADM诊断脓毒症0.851.5 pg/ml8376.47[12]
      预测器官衰竭0.6975 pg/ml??[13]
      诊断脓毒症0.731???[14]
      预测总死亡率0.6551.4 nmol/L81.139.8
      可溶性受体Presepsin诊断脓毒症0.792380 pg/ml83.562.2[18]
      预测30天死亡率0.683556 pg/ml73.159.6
      诊断免疫功能低下患者的脓毒症0.871248 pg/ml66100[19]
      sTREM-1诊断脓毒症0.9760 ng/ml9689[25]
      诊断脓毒症0.868108.9 pg/ml8381[26]
      预测脓毒症死亡率0.74180 pg/ml8670[29]
      预测脓毒症休克0.823222.5 pg/ml59.593.3[30]
      预测脓毒症死亡率0.64954.4 pg/ml54.578[31]
      SuPAR诊断脓毒症0.895.58 pg/ml9672.2[33]
      预测脓毒症病情恶化0.66?9020[35]
      预测脓毒症死亡率?5.2 ng/ml??[36]
      诊断脓毒症0.837.5 pg/ml7678[32]
      预测死亡率0.789.6 pg/ml7470
      鉴别脓毒症与CIRS0.817.5 pg/ml6782
      MicroRNAmiRNA-16a诊断新生儿脓毒症0.9683.1648898[36]
      miR-328诊断脓毒症0.9260.30587.686.36[37]
      miR-10a诊断脓毒症0.8040.186585.7[39]
      预测28天死亡率0.699???
      miR-223诊断脓毒症0.924???[40]
      预测28天死亡率0.711???
      miR-21-3p预测脓毒症并发急性肾损伤0.962?9791.4[42]
      lncRNAlncRNA MALAT1诊断脓毒症0.911.89583.3385[47]
      预测脓毒症休克0.8363.66570.3792.42
      预测脓毒症死亡率0.8863.6281.8289.47
      lncRNA ZFAS1诊断脓毒症0.814?92.163.5[48]
      预测脓毒症死亡率0.628?92.135.5
      lncRNA NEAT1诊断脓毒症0.785???[49]
      预测28天死亡率0.726???
      lnc-MEG3诊断脓毒症0.887???[51]
      预测28天死亡率0.704???
      lncRNA TUG1诊断脓毒症0.846???[40]
      预测28天死亡率0.705???
      其他Calprotectin诊断脓毒症0.791.3 ng/l8156[52]
      诊断脓毒症0.91???[53]
      nCD64诊断新生儿脓毒症0.92541.60%94.793.6[55]
      诊断脓毒症0.8798 MFI7589.4[56]
      预测28天死亡率0.855.45 MFI93.365.3
      诊断脓毒症0.92243%85.693[57]
      肠道微生物群诊断迟发性脓毒症0.78???[58]
      Angiopoietin 2预测脓毒症休克0.6319047 pg/ml42.3188.24[61]
      Angiopoietin 2/1预测28天死亡率0.7363.269.870.6[62]
参考文献 (62)

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