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胰岛素超多孔水凝胶控释制剂的制备及其检测

胡等慧 王秀丽 任蕾蕾

胡等慧, 王秀丽, 任蕾蕾. 胰岛素超多孔水凝胶控释制剂的制备及其检测[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 44-48, 76. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
引用本文: 胡等慧, 王秀丽, 任蕾蕾. 胰岛素超多孔水凝胶控释制剂的制备及其检测[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 44-48, 76. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
HU Denghui, WANG Xiuli, REN Leilei. Preparation and detection of controlled release insulin ultra-porous hydrogel[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(1): 44-48, 76. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
Citation: HU Denghui, WANG Xiuli, REN Leilei. Preparation and detection of controlled release insulin ultra-porous hydrogel[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(1): 44-48, 76. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030

胰岛素超多孔水凝胶控释制剂的制备及其检测

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
详细信息
    作者简介:

    胡等慧,硕士研究生,Tel:15249091653,Email:2621070525@qq.com

    通讯作者: 王秀丽,副研究员,研究方向:新型给药系统研究,Tel:13439454373,Email:Lnwangxiuli@163.com
  • 中图分类号: R94

Preparation and detection of controlled release insulin ultra-porous hydrogel

  • 摘要:   目的  制备一种可实现控释的超多孔水凝胶,以胰岛素为模型药,考察超多孔水凝胶的载药、释药性能,初探给药途径及药效。  方法  采用聚合物互穿网络法制备超多孔水凝胶(SPH-IPN);通过傅立叶变换红外光谱和核磁共振碳谱考察凝胶的结构;通过测定溶胀比、孔隙率考察凝胶的性能;并以胰岛素为模型药研究超多孔水凝胶的载药量及载药后的药效。  结果  所制得的超多孔水凝胶胰岛素的载药量为3.19%。通过动物皮下包埋的预实验结果可以看到,载胰岛素冻干凝胶在1~24 h对糖尿病大鼠的降糖效果较好。  结论  冻干胰岛素超多孔水凝胶皮下包埋,可实现24 h血糖值稳定,具有很好的控释效果。
  • 图  1  SPH-IPN的傅立叶变换红外光谱

    图  2  SPH-IPN的核磁共振碳谱

    图  3  不同温度下SPH-IPN的溶胀性

    图  4  载胰岛素SPH-IPN的降糖作用

    图  5  不同粒径载姜黄素SPH-IPN的释药情况

    表  1  SPH-IPN的孔隙率测定结果

    干重M1
    (m/g)
    湿重M2
    (m/g)
    乙醇密度
    (g/cm3)
    体积
    (V/cm3)
    孔隙率
    (%)
    平均值
    (%)
    RSD
    (%)
    0.54250.63270.8160.1385.0381.633.88
    0.57510.67790.8160.1678.74
    0.56280.66210.8160.1581.13
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    表  2  SPH-IPN对胰岛素的载药量

    试验组载药量(w/w,%)平均值(w/w,%)RSD(%)
    13.133.191.88
    23.25
    33.20
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-05-30
  • 修回日期:  2020-12-23
  • 刊出日期:  2021-01-25

胰岛素超多孔水凝胶控释制剂的制备及其检测

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
    作者简介:

    胡等慧,硕士研究生,Tel:15249091653,Email:2621070525@qq.com

    通讯作者: 王秀丽,副研究员,研究方向:新型给药系统研究,Tel:13439454373,Email:Lnwangxiuli@163.com
  • 中图分类号: R94

摘要:   目的  制备一种可实现控释的超多孔水凝胶,以胰岛素为模型药,考察超多孔水凝胶的载药、释药性能,初探给药途径及药效。  方法  采用聚合物互穿网络法制备超多孔水凝胶(SPH-IPN);通过傅立叶变换红外光谱和核磁共振碳谱考察凝胶的结构;通过测定溶胀比、孔隙率考察凝胶的性能;并以胰岛素为模型药研究超多孔水凝胶的载药量及载药后的药效。  结果  所制得的超多孔水凝胶胰岛素的载药量为3.19%。通过动物皮下包埋的预实验结果可以看到,载胰岛素冻干凝胶在1~24 h对糖尿病大鼠的降糖效果较好。  结论  冻干胰岛素超多孔水凝胶皮下包埋,可实现24 h血糖值稳定,具有很好的控释效果。

English Abstract

胡等慧, 王秀丽, 任蕾蕾. 胰岛素超多孔水凝胶控释制剂的制备及其检测[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 44-48, 76. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
引用本文: 胡等慧, 王秀丽, 任蕾蕾. 胰岛素超多孔水凝胶控释制剂的制备及其检测[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 44-48, 76. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
HU Denghui, WANG Xiuli, REN Leilei. Preparation and detection of controlled release insulin ultra-porous hydrogel[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(1): 44-48, 76. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
Citation: HU Denghui, WANG Xiuli, REN Leilei. Preparation and detection of controlled release insulin ultra-porous hydrogel[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(1): 44-48, 76. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005030
  • 超多孔水凝胶(SPF)是一种三维结构的亲水性高分子聚合网格,在水中能够溶胀但不溶解,且因其具有良好的生物相容及生物可降解性,被广泛应用于医学、药学等领域。与传统水凝胶相比,超多孔水凝胶通过致孔剂、模板等方法调整孔隙率,从而改变溶胀速率以及释药速率[1-3]。胰岛素等生物大分子类药物不仅体内稳定性差、易被酶解、生物半衰期短、不易透过生理屏障,故现有给药方式多以注射为主,患者依从性差[4]。有研究显示[5],超多孔水凝胶承载胰岛素灌胃后可以显著降低大鼠血糖:给药2 h后血糖显著下降,4~6 h降至最低,但12 h即回至最初血糖的80%,说明该制剂起效快但持续时间短,血糖波动大,需频繁给药,患者依从性差。上述情况,结合胃肠道对胰岛素的灭活等原因,本实验拟合成具有缓释作用的聚(丙烯酸-丙烯酰胺)/O-羧甲基壳聚糖[P(AA-co-AM)/O-CMC]互穿网络聚合物超多孔水凝胶(SPH-IPN),以期通过皮下给药包载胰岛素的SPH-IPN后,实现长效、减小血糖波动的目的。

    • 丙烯酰胺(AM)、丙烯酸(AA)、N,N′-亚甲基-双丙烯酸胺(Bis)、过硫酸铵(APS)、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TEMED)均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司;泊洛沙姆127(PF127,北京化工厂);O-羧甲基壳聚糖(O-CMC,大连美仑生物技术有限公司);戊二醛(GA,上海阿拉丁生化科技股份有限公司);姜黄素(宝鸡国康生物科技有限公司);牛胰岛素(上海源叶生物有限公司);十二烷基硫酸钠(SDS)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、碳酸氢钠、盐酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、氢氧化钠均为分析纯,实验用水为去离子水。

    • 85-2型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司);恒温水浴锅(余姚市东方电工仪器厂);透析袋(Viskase,美国);Nicolet iS50傅里叶变换红外光谱仪(Thermo,美国);AVANCE III 400核磁共振谱仪(Bruker,德国);FE28型pH计(Mettler Toledo,美国);Waters UPLC:二元溶剂管理系统、在线脱气机、自动进样器、PDA检测器(Waters公司,美国);TTL-DC型多功能氮吹仪(北京同泰联科技发展有限公司);SHA-B双功能恒温水浴振荡器(常州金坛良友仪器有限公司)。

    • 雄性SD大鼠,体重范围(220±20)g,合格证号:SCXK(京)2017-0002,购自北京斯贝福实验动物科技有限公司,饲养于北京中医药大学动物房。

    • 依次向西林瓶中加入50% AM和AA溶液,以10 mol/L NaOH调节pH至5.0。随后再加入2.5% Bis溶液、10% PF 127溶液、20%APS溶液和50 μl 16.7% TEMED溶液,磁力搅拌混匀。室温放置15 min后,逐滴加入 6% O-CMC溶液,使溶液中O-CMC/单体比(w/w)为0.144,迅速加入NaHCO3粉末,搅拌约20 s使其产生气泡,将其置于40 ℃水浴加热5 min,室温固化30 min,即得半互穿网络水凝胶(semi-IPN)。将所得semi-IPN置于GA/O-CMC比(w/w)为2∶10的GA溶液(用0.2 mol/L的盐酸溶液调节pH至1.0)中至将其吸干,室温放置1 h,得粗P(AA-co-AM)/O-CMC超多孔水凝胶(SPH-IPN)。将SPH-IPN置于0.1 mol/L盐酸溶液中,透析5 d,无水乙醇中脱水透析2 d,30 ℃烘干至恒重,干燥密闭保存,即得纯化后的SPH-IPN。

    • 将样品充分干燥,KBr压片法制样,使用傅里叶变换红外光谱仪测定500~4 000 cm−1波数的SPH-IPN的IR谱。将样品置于氧化锆样品管(A=4 mm),转速5 000 Hz,固体碳谱测定。

    • 取干燥的SPH-IPN,室温下浸于过量水中(pH 7.0),于不同时间点用筛网取出SPH-IPN,吸去表面残余水后称重,根据以下公式计算SPH-IPN在不同时间点的溶胀比(QS):

      $$ {Q_{\rm{S}}} = \frac{{{W_{\rm{S}}} - {W_{\rm{d}}}}}{{{W_{\rm{d}}}}} $$

      其中,WS为溶胀后SPH-IPN质量(g);Wd为干SPH-IPN质量(g)。

    • 采用乙醇替代法测定SPH-IPN的孔隙率[6]。取干燥的SPH-IPN,置无水乙醇中浸泡12 h,取出后吸去表面残余乙醇,称重,根据以下公式计算孔隙率:

      $$ {\text{孔隙率}}=\frac{{M}_{2}-{M}_{1}}{\rho V}\times 100\;\text{%}$$

      其中,M1为干SPH-IPN质量(g);M2为乙醇浸泡后的SPH-IPN质量(g);ρ为乙醇密度(g/cm),V为SPH-IPN体积(cm3,以游标卡尺测量长方体SPH-IPN的长、宽、高后计算而得)。

    • 取胰岛素15 mg,精密称定,置10 ml量瓶中,加0.1 mol/L pH 7.4 PBS溶解并定容至刻度,得1.5 mg/ml的胰岛素溶液。称取50 mg SPH-IPN置装有10 ml胰岛素溶液的西林瓶中,37 ℃温浴放置2 h,取出,置烘箱内,30 ℃恒温干燥。

    • 取胰岛素SPH-IPN适量,研磨粉碎,取20 mg,精密称定,置10 ml量瓶中,加入0.1 mol/L pH 7.4 PBS,定容至刻度。37 ℃温浴2 h,超声10 min,精密量取上清液20 μl注入HPLC仪,记录色谱图,计算胰岛素含量,并根据以下公式计算载药量:

      $$ {\text{载药量}}(\%)=\frac{cV}{M}\times 100$$

      其中,c为测得胰岛素的浓度(mg/ml),V为量瓶体积(ml),M为SPH-IPN的质量(mg)。

    • 按“2.5.1”项下方法制备载胰岛素SPH-IPN,采用冷冻干燥法将其冻干即得含胰岛素的冻干SPH-IPN。称取空白凝胶200 mg置于1.5 mg/ml的胰岛素溶液37 ℃中溶胀2 h,备用,即得含胰岛素的预溶胀SPH-IPN。

    • 给大鼠喂食高脂饲料(88.8%基础饲料、1%胆固醇、10%猪油和 0.2%胆盐[7])喂养4周,动物自由进食和饮水,每周记录体重。于喂养的第28天晚禁食,在第29天一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)35 mg/kg,将一次性注射STZ 3 d后大鼠空腹血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥16.7 mmol/L作为成模标准[8]。对照组大鼠则腹腔注射无菌生理盐水(0.3 ml/100 g)。注意测血糖前应禁食12 h,空腹测血糖。造模期间要防止感染,注意消毒。未造模成功的大鼠再次注射STZ35 mg/kg,3 d后测血糖验证是否造模成功。

    • 取糖尿病大鼠12只,按随机数字表分为2组,即模型1组和模型2组;取正常大鼠12只,按随机数字表分为2组,即正常1组和正常2组。模型组1组和正常1组皮下埋植含胰岛素的预溶胀SPH-IPN,模型2组和正常2组皮下埋植含胰岛素的冻干SPH-IPN。给药后分别于1、2、4、6、8、10、12、24、28、32、36、48、60、72 h不同时间间隔大鼠尾部取血0.02 ml,用血糖仪测定血糖值,考察不同时间血糖值的变化情况。

    • 图1为SPH-IPN的FTIR图。在1 651 cm−1处有-COOH的伸缩振动峰,且1 615 cm−1附近无AA和AM的C=C双键吸收峰,说明已聚合成P(AA-co-AM),SPH-IPN中存在P(AA-co-AM),图中3 335和2 922 cm-1处分别为-O-H和-C-H的伸缩振动峰;1 604和1 416 cm−1处分别为羧酸盐-COO-的反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰;1 086、1 044和1 171 cm−1处分别为O-CMC中糖环羟基-CH-OH、一级羟基-CH2-OH和醚基C-O-C中的C-O伸缩振动峰。以上结果表明SPH-IPN中存在P(AA-co-AM),还存在的一些杂峰可能是还有一些未反应单体未被除尽。

      图  1  SPH-IPN的傅立叶变换红外光谱

    • 图2为SPH-IPN的13C-NMR图。图中41.926×10−6为P(AA-co-AM)上主链碳原子的化学位移峰;179.499处为羧基碳原子的化学位移峰,说明结构中含有羧基官能团,AA与AM已聚合形成P(AA-co-AM)。

      图  2  SPH-IPN的核磁共振碳谱

      由于制得的水凝胶未找到合适的溶液将其溶解,因此在测定核磁共振图谱时,采用的是固体核磁技术[9]

      综合红外和碳谱结果可知,通过该方法可聚合形成P(AA-co-AM)结构,而该结构又是超多孔水凝胶SPH-IPN的主要结构,由此可说明已成功聚合SPH-IPN。

    • 图3为不同温度介质中SPH-IPN的溶胀曲线,可见随着温度升高,SPH-IPN的溶胀速率加快,平衡溶胀比增大,原因是温度较高时相互缠绕的聚合物链松开,破坏分子间的氢键,增加链运动,水分子在凝胶骨架内外的扩散速率加快,从而促进了聚合物的溶胀[10]

      图  3  不同温度下SPH-IPN的溶胀性

    • 表1为SPH-IPN孔隙率测定结果,所制SPH-IPN超多孔水凝胶空隙分布均匀。除此之外,与传统水凝胶相比[11],孔隙率高,更利于药物的释放。

      表 1  SPH-IPN的孔隙率测定结果

      干重M1
      (m/g)
      湿重M2
      (m/g)
      乙醇密度
      (g/cm3)
      体积
      (V/cm3)
      孔隙率
      (%)
      平均值
      (%)
      RSD
      (%)
      0.54250.63270.8160.1385.0381.633.88
      0.57510.67790.8160.1678.74
      0.56280.66210.8160.1581.13
    • 37 ℃时SPH-IPN溶胀比较大,温度过高易引起胰岛素变性,故选择37 ℃温度载药,胰岛素的载药量试验结果见表2

      表 2  SPH-IPN对胰岛素的载药量

      试验组载药量(w/w,%)平均值(w/w,%)RSD(%)
      13.133.191.88
      23.25
      33.20
    • 图4是含胰岛素的预溶胀SPH-IPN和冻干SPH-IPN对糖尿病大鼠和正常大鼠降糖作用的比较。图中预溶胀模型组在10 h时血糖值才有所降低,最低值为10 h的16.8 mmol/L,之后血糖又开始慢慢升高;预溶胀正常大鼠组在给药4 h后血糖开始降低,到24 h时血糖达到7.3 mmol/L,之后维持平稳状态;冻干模型组在包埋1 h后血糖便开始下降,血糖值降到6.7 mmol/L,在24 h后血糖开始慢慢升高,冻干正常大鼠组在1 h后血糖降至5.3 mmol/L,之后虽有起伏,但也一直在正常范围内。说明冻干凝胶的降糖作用较预溶胀组好,冻干凝胶在1~24 h时间段内的降糖作用较平稳。

      图  4  载胰岛素SPH-IPN的降糖作用

    • 本实验选用了能够迅速聚合的水溶性原料AA、AM为聚合反应单体;以APS/TEMED为引发体系;PF127为泡沫稳定剂,使产生的泡沫稳定时间更长;NaHCO3为起泡剂;O-CMC在合成过程中作为增稠剂,维持合适的起泡速率,使产生的气泡均匀、稳定,不致产生的气泡过快逸散[12]。采用溶液聚合法制备了含semi-IPN的水凝胶。因为该聚合反应在反应过程中会产生大量热量,这对泡沫的稳定极为有利,因此在常温条件下便能进行聚合反应,条件温和。以pH 1.0的GA溶液交联O-CMC时,可避免过度溶胀对孔隙结构的破坏,且pH 1.0时GA的交联能力较好。除此之外,相较于参考文献[5],本实验中O-CMC/单体比较高,当O-CMC/单体比为0.144时,虽然可形成具有大量相互贯通孔隙的聚合物,但会导致其溶胀速率减慢,溶胀比降低,从而影响载药量和释药速率。随着溶胀速率减慢,药物溶出速率也相应减慢;随着溶胀比的降低,吸收的药物溶液减少,载药量随之降低。本实验提高O-CMC/单体的目的是希望通过减慢SPH-IPN的溶胀速率,从而尝试制备缓释制剂。

    • 水凝胶的载药方法通常有2种:一是将药物与单体溶液混合,随着单体聚合、交联将药物包埋于水凝胶中[13];另一种方法为吸附载药,即凝胶在被载药液中溶胀,将载药水凝胶干燥,实现药物包埋[14]。姜黄素属于脂溶性药物,课题组前期研究结果表明,0.5%的SDS对姜黄素有一定的增溶效果;0.1 mol/L pH 7.4 PBS中SPH-IPN的溶胀比较大,对胰岛素具有一定的增溶作用,故分别选用这两种溶剂配制胰岛素溶液。

    • 文献[5]表明,超多孔水凝胶载药后的释药性能与O-CMC的含量、pH、离子强度、温度等多个因素有关,同时也有可能与载药SPH-IPN的制备过程有关。

      笔者曾用SPH-IPN包载姜黄素,并开展探索性实验。结果发现20、40、60目不同粒径的凝胶累积释放率不同,前13 h三者的累积释放率均几乎一样(接近0),13 h后累积释放率逐渐增加,以40目凝胶的效果最佳,48 h后达到6.00%,明显高于其他组,但其释放速度慢,见图5。灌胃给予载姜黄素SPH-IPN后,部分大鼠排泄物中可见载姜黄素SPH-IPN,说明SPH-IPN在体内溶胀速率很慢;而载姜黄素SPH-IPN组和姜黄素原药组,灌胃后大鼠眼眶血中均未检出姜黄素,也进一步体现SPH-IPN未促进姜黄素的吸收。

      图  5  不同粒径载姜黄素SPH-IPN的释药情况

      将载胰岛素SPH-IPN予灌胃给药溶胀很慢,降糖效果极不明显,为延长SPH-IPN溶胀时间,最终考虑将其进行皮下包埋给药。

      载胰岛素SPH-IPN皮下包埋给药发现,载胰岛素冻干SPH-IPN组的降糖效果优于载胰岛素溶胀SPH-IPN组,表明载药SPH-IPN的释放性能除与溶胀比有关外,其制备过程也会一定程度影响被载药物的疗效,与文献[5]报道一致。实验中将冻干组和溶胀组均进行包埋,均可延长溶胀时间,但冻干SPH-IPN组的降糖效果优,皮下包埋2 h后表现出明显的降糖作用,相比溶胀组而言,起效时间快(8 h左右)且持续时间长,24 h之内均具有良好的降糖作用。提示我们在制备载药SPH-IPN的过程中应该时刻关注被载药物的活性及稳定性,应在适当的条件下对药物进行包载以提高药物疗效,同时也说明载胰岛素冻干SPH-IPN可作为控释制剂,实现调节大鼠血糖的目的。结合实验结果分析可知,SPH-IPN能够增强药物的稳定性,提高生物利用度,比较适合作为蛋白质药物给药载体。

    • 文献研究发现,胰岛素经皮给药具有不错的疗效,与皮下给药效果几无差异,且依从性好,成为最新、有效、方便的给药方式。Norduist等[15]将微针贴剂用于胰岛素给药,结果发现,血浆胰岛素浓度变化与传统的皮下注射并无太大差异,但微针贴剂能极大地提高实验大鼠的依从性。无痛中空微针皮内胰岛素给药系统已获得 FDA批准,进入II期临床,相关产品有以色列纳米通道技术公司采用MEMS技术开发的中空微针器具,其中包括用于无痛释放胰岛素薄片与胰岛素微型泵相结合。Liu等[16]将可溶性材料透明质酸制备成负载胰岛素的微针阵列。在体实验发现,负载胰岛素的微针能够在1 h内完全溶解,携带的胰岛素快速释放入体内。

      与上述研究及应用相比,本实验的载胰岛素SPH-IPN,释放药物无需微型泵,皮下包埋给药可以24 h内保持平稳、正常的血糖浓度,适合作为一日一次给药的控释制剂。为了提高患者的依从性,进一步研究将载胰岛素SPH-IPN制备为微针阵列的形式,以期得到一种方便、快捷、安全的胰岛素缓释递药系统。

参考文献 (16)

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