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注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疑致克罗恩病1例

邓子云 沈祥国 徐灿 田泾

邓子云, 沈祥国, 徐灿, 田泾. 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疑致克罗恩病1例[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(3): 286-288. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911045
引用本文: 邓子云, 沈祥国, 徐灿, 田泾. 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疑致克罗恩病1例[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(3): 286-288. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911045

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疑致克罗恩病1例

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911045
详细信息
    作者简介:

    邓子云,硕士,主管药师,Email:ziyun0225@163.com

    通讯作者: 田 泾,博士研究生,主管药师,Email:smmutj@126.com
  • 中图分类号: R994.11

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出版历程
  • 收稿日期:  2019-11-12
  • 修回日期:  2020-03-22
  • 网络出版日期:  2020-05-20
  • 刊出日期:  2020-05-01

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疑致克罗恩病1例

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911045
    作者简介:

    邓子云,硕士,主管药师,Email:ziyun0225@163.com

    通讯作者: 田 泾,博士研究生,主管药师,Email:smmutj@126.com
  • 中图分类号: R994.11

English Abstract

邓子云, 沈祥国, 徐灿, 田泾. 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疑致克罗恩病1例[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(3): 286-288. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911045
引用本文: 邓子云, 沈祥国, 徐灿, 田泾. 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疑致克罗恩病1例[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(3): 286-288. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911045
    • 患者,男,43岁,强直性脊柱炎7年,未予正规治疗,2018年9月开始注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白(益赛普)皮下注射治疗:第1个月25 mg biw,第2个月25 mg qw,第3个月以后25 mg qow,病情缓解,患者无炎症性肠病的个人或家族史。2019年6月患者无明显诱因出现低热,未予治疗,休息1周后自行好转。7月1日再次出现发热,患者停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白,最高体温37.5 ℃,无乏力、寒战、盗汗,无腹痛、腹泻、便血,无咳嗽、咳痰,于上海市第七人民医院就诊,血常规:白细胞计数12.50×109/L、中性粒细胞9.94×109/L、中性粒细胞百分比79.5%,予抗炎治疗后退热,之后低热间断出现,复查血常规均提示白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白偏高。7月18日于长海医院查下腹部CT:回肠末段管壁增厚伴渗出,与膀胱上臂分界不清,建议进一步检查。患者期间有反复尿频、尿急症状,7月24日于长海医院经肛小肠镜检查示:回盲瓣、小肠多发溃疡(克罗恩病可能),同时活检取病理送检,病理报告回示:(回肠末端)溃疡伴黏膜慢性炎症。7月30日行直肠彩超:直肠腔内可见区域未见明显异常回声;结核感染T细胞斑点试验(TSPOT)阴性;自身抗体谱未见明显异常。8月22日于长海医院行小肠三维CT:回肠多段管壁增厚,管腔狭窄,符合克罗恩病。患者被确诊为克罗恩病(CD),期间予以全肠内营养治疗,发热及尿频、尿急等症状完全消失,一般情况改善。由于在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗期间开始出现肠道症状,2019年8月20日风湿科会诊,停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白,在排除机会感染等禁忌后,分别于9月4日、9月22日、10月24日行英夫利西单抗(400 mg静脉滴注)治疗,患者经治疗后临床指标恢复正常,肠道症状明显改善,目前仍继续英夫利西单抗治疗。

    • 强直性脊柱炎(AS)患者中有5%~10%伴有炎症性肠病(IBD),约50%的AS患者可有内镜或组织学的肠道炎症表现,且CD比溃疡性结肠炎(UC)更为常见[1]。在对AS患者的随访研究显示,有6%的患者可发展成IBD,而在组织学上有肠道慢性炎症病变的AS患者,15%~25%会发展为临床症状明显的CD[2],而有IBD个人史或家族史的AS患者,接受肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体抗体融合蛋白治疗的患者引起IBD的风险会增加10倍[3]

    • TNF-α是一种有效的促炎细胞因子,是炎症过程的重要调节因子,包括诱导细胞因子产生,黏附分子表达和促炎细胞活化等[4]。几种自身免疫性TNF-α受体抗体融合蛋白疾病的发病机制包括类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、幼年特发性关节炎(JIA)、IBD,牛皮癣和银屑病关节炎(PsA)都与炎症部位的TNF-α水平明显升高相关[5]。TNF-α抑制剂可以中和TNF-α诱导的信号转导,能够诱导产生TNF-α的免疫细胞的凋亡,并能够减少其他免疫细胞产生的下游炎症相关因子的水平[6]

      TNF-α抑制剂包括单克隆抗体(英夫利昔单抗、阿达木单抗等)、聚乙二醇人源化Fab片段(赛妥珠单抗)、与人IgG1结合的人p75 TNF-α可溶性受体蛋白的重组二聚体(TNF-α受体抗体融合蛋白)[7]。TNF-α受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎时,成人推荐剂量为每次25 mg ih biw,每次间隔3~4 d。长期的随访研究证实了TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS的安全性和有效性[8]

      TNF-α抑制剂最常见的不良反应是注射或输注部位的轻度至中度瘙痒、疼痛、肿胀和发红。然而,TNF-α抑制剂还可能诱发多种疾病,包括自身免疫或自身炎症性疾病,包括牛皮癣、化脓性汗腺炎、IBD、葡萄膜炎、结节病和其他肉芽肿性疾病(环状肉芽肿、间质性肉芽肿性皮炎)、肺结节病、血管炎、白癜风和脱发等[7]

      本例患者强制性脊柱炎7年,既往无IBD个人或家族史,尽管AS疾病发展过程中有新发IBD的风险,但TNF-α抑制剂的反常应答也应被认为是触发IBD发病的原因[9]。所有TNF-α抑制剂已被广泛用于AS的治疗。而与单克隆抗体不同,TNF-α受体抗体融合蛋白对IBD无效。英夫利昔单抗与可溶性TNF-α的单体和三聚体结合,而TNF-α受体抗体融合蛋白仅与三聚体结合。前者与可溶性TNF-α形成稳定的复合物,而后者形成相对不稳定的复合物。两者结构差异及与可溶性TNF-α结合特性的差异,使得两者虽可结合并中和可溶性TNF-α,但对表达跨膜TNF-α的细胞(巨噬细胞和T细胞)的清除作用不同,单克隆抗体制剂的清除作用似乎更强[10-11]。这可能是TNF-α受体抗体融合蛋白引起CD的原因,但具体的机制还有待进一步研究。

      该患者使用TNF-α受体抗体融合蛋白半年,无其他用药史,无IBD个人史及家族史,与CD之间存在明确的时间关系,同时有TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS期间诱发CD的类似不良反应报道[12],综合分析认为该患者新发CD疑由注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白引起。

    • 一项评估风湿性关节炎(主要为AS或相关SpA)患者应用TNF-α抑制剂治疗后新发IBD的研究中,在治疗期间出现新发IBD主要类型为CD(94%),UC则不常见(6%)。大多数(87.5%)出现肠道症状的患者是接受TNF-α受体抗体融合蛋白治疗的。在停用TNF-α抑制剂或改用单克隆抗体药物后,所有报告患者的肠道症状均明显缓解[13]。同时Tolu等[12]分析了2000—2018年间使用TNF-α抑制剂治疗AS期间出现新发IBD病例,几乎所有报告的患者在停止使用TNF-α抑制剂或改用单克隆抗体药物对IBD及AS进行治疗,均得到了令人满意的临床结局。

    • 随着生物制剂研究的发展,TNF-α抑制剂已经成为AS及IBD等自身免疫性疾病的主要治疗手段,同时在治疗AS时,与TNF-α抑制剂相关的肠病患者的数量可能将会增加。该病例提示我们,对于AS患者,使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白时,应提高警惕,尤其是有IBD病史的患者,在药物使用过程中出现肠道症状时,应进行肠镜检查,保证用药安全。目前该患者换用英夫利西单抗治疗后,取得了较好的疗效。

参考文献 (13)

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