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1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护

韦春兰 李文渊

韦春兰, 李文渊. 1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 86-89. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
引用本文: 韦春兰, 李文渊. 1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 86-89. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
WEI Chunlan, LI Wenyuan. Pharmaceutical care for a patient with pancytopenia and liver injury induced by methimazole[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(1): 86-89. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
Citation: WEI Chunlan, LI Wenyuan. Pharmaceutical care for a patient with pancytopenia and liver injury induced by methimazole[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(1): 86-89. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025

1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
详细信息
    作者简介:

    韦春兰,本科,药师,Email:lan495@126.com

    通讯作者: 李文渊,硕士,主管药师,Email:cqws1023@163.com
  • 中图分类号: R581.1;R575

Pharmaceutical care for a patient with pancytopenia and liver injury induced by methimazole

图(1)
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-04-06
  • 修回日期:  2020-05-28
  • 刊出日期:  2021-01-25

1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
    作者简介:

    韦春兰,本科,药师,Email:lan495@126.com

    通讯作者: 李文渊,硕士,主管药师,Email:cqws1023@163.com
  • 中图分类号: R581.1;R575

摘要:   目的  探讨甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤的治疗对策,为临床药师参与此类患者的治疗提供用药参考。  方法  临床药师结合病例特点,从药品不良反应关联性评价、治疗效果评估、治疗方案调整和药学监护等方面提供药学服务。  结果  医生采纳临床药师的建议,患者药源性全血细胞减少及肝损伤情况好转,生化指标基本恢复正常。  结论  临床药师应充分了解药物的特点,从治疗方案优化、药学监护方面发挥药学专业特长,对改善患者临床结局具有积极意义。

English Abstract

韦春兰, 李文渊. 1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 86-89. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
引用本文: 韦春兰, 李文渊. 1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 86-89. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
WEI Chunlan, LI Wenyuan. Pharmaceutical care for a patient with pancytopenia and liver injury induced by methimazole[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(1): 86-89. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
Citation: WEI Chunlan, LI Wenyuan. Pharmaceutical care for a patient with pancytopenia and liver injury induced by methimazole[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(1): 86-89. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004025
  • 甲巯咪唑(MMI)为硫脲类抗甲状腺药物(ATD),是治疗甲状腺功能亢进症的一线药物,其常见的不良反应为过敏性皮肤反应,一般较轻微,罕见的不良反应有血液系统异常(如全血细胞减少)和肝损伤等,若未及时治疗可危及生命。全血细胞减少是指患者未接受过放、化疗,至少连续2次外周血三系细胞数量均低于正常值,即WBC<4.0×109/L(ANC<1.5×109/L)、RBC<3.5(3.0)×1012/L或Hb<110(100)g/L、PLT<100×109/L[1]。据报道,ATD致全血细胞减少的发生率在日本约为0.01%[2],在我国约为0.04%[3],同时合并肝损伤就更为少见。笔者对1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者进行病例分析,为治疗该类患者提供用药参考。

    • 患者女,30岁,54 kg,因“发热、咽痛、乏力3 d”于2019年10月6日入院。患者6个月前无明显诱因出现怕热多汗、多食易饥、易怒、心悸、失眠症状,7月25日查甲状腺功能:FT3 31.55 pmol/L,TT3 7.38 nmol/L,FT4 85.15 pmol/L,TT4 260.5 nmol/L,TSH<0.005 mIU/L,甲状腺球蛋白抗体(TgAb) 267 IU/ml,甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) 72.4 IU/ml;肝功能、血常规正常;甲状腺摄碘率:3 h 46.1%,6 h 67.7%,24 h 71.2%;诊断为甲状腺功能亢进症,予甲巯咪唑片10 mg/次,3次/d。9月2日复查甲功:TSH 0.0014 mIU/L,FT3 7.17 pmol/L,FT4 22.51 pmol/L,Anti-TSHR 7.57 IU/L;血常规正常;肝功:ALT 95 IU/L,AST 53 IU/L;予复方甘草酸苷片(含甘草酸苷25 mg)1片/次,3次/d保肝治疗。10月3日患者出现发热、咽痛伴乏力,最高体温40 ℃,自行服用对乙酰氨基酚片0.75 g/次,2次/d。10月5日患者病情无好转,于本院急诊科查血常规:WBC 0.56×109/L,NEUT 0.031×109/L,Hb 94 g/L,PCT 16.24 ng/ml,立即停用甲巯咪唑,予莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、重组人粒细胞刺激因子等治疗1 d,复查血常规:WBC 0.64×109/L,NEUT 0.009×109/L,Hb 97 g/L,为进一步治疗收治入院。患者无心、肝、血液系统疾病史,无药物过敏史,无低碘区居住史。

      入院查体:T 40.4 ℃,P 106次/min,R 20次/min,BP 133/68 mmHg;皮肤及巩膜轻度黄染;咽部黏膜充血,扁桃体Ⅱ度肿大、脓性分泌物附着;甲状腺Ⅰ度肿大、质软、无压痛、未扪及结节;右下肢散在黄豆大小皮肤破溃。

      入院诊断:甲状腺功能亢进症,中性粒细胞缺乏,化脓性扁桃体炎。

    • 该患者在本院住院治疗期间的主要临床信息及药物治疗经过详见图1

      图  1  患者住院期间主要临床信息及药物治疗经过

    • 疾病方面,甲亢和严重感染性疾病均可致全血细胞减少。患者出现典型甲亢症状约3个月后开始口服MMI治疗,用药前血常规正常,服药后FT3、FT4降至正常,可排除甲亢导致的全血细胞减少。患者初诊时严重中性粒细胞缺乏、轻度贫血,入院第5天PCT、hsCRP下降明显,仍发展为三系细胞减少,当感染治愈后中性粒细胞未恢复至正常值,可排除严重感染性疾病导致的全血细胞减少。药物方面,无复方甘草酸苷片各组分致全血细胞减少的报道,虽有甘草合剂致血小板减少的个案,但二者关联性不明确[4]。日本一项50 385例的回顾性研究发现,MMI致全血细胞减少的中位时间为41 d(32~97 d),累计剂量为1 200~2 109 mg,但发病机制尚不明确,可能与ATD致中性粒细胞缺乏的机制重叠,当严重的粒细胞缺乏不及时干预可发展为全血细胞减少[2]。患者服用MMI 71 d,累计剂量为2 130 mg,根据Naranjo评估量表患者得分情况如下:该ADR先前有结论性报告(1分)、该ADR是在使用MMI后发生(2分)、存在客观证据证实该ADR与MMI有关(1分),总分4分,故患者全血细胞减少可能与MMI相关。

      药物性肝损伤为排他性诊断,患者无肝病史、嗜酒史,经辅助检查可排除甲亢、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝脏占位及胆囊结石导致的肝损伤,故考虑药物因素可能性大。MMI致肝损伤大多发生在用药12周内[5],主要为胆汁淤积型,其次为肝细胞损伤型和混合型。本例肝损伤首先表现为AST和ALT轻度升高,虽服用复方甘草酸苷片仍出现黄疸,TBIL>5ULN,R值=1.74,为胆汁淤积型重度肝损伤[6], 根据RUCAM量表患者得分情况如下:首次服用MMI 39 d后出现肝脏生化学检查异常(2分)、排查其他原因(2分)、MMI说明书中有肝毒性报告(2分),总分6分,故患者肝损伤很可能与MMI相关。

    • 甲亢患者ATD疗程一般为12~18个月,但当ANC≤0.5×109/L[7](或ANC<1.5×109/L[8]),或转氨酶>3 ULN或持续升高,或出现黄疸时应停药。患者入院时NEUT 0.009×109/L,皮肤及巩膜可见黄染,因此需立即停用MMI。由于ATD致粒细胞缺乏可能在再次服药时出现,且ATD之间有交叉反应,不宜换用另一种药物,后续可采用放射性131I或外科手术治疗。

    • 患者10月6日NEUT 0.01×109/L,危险度分层为高危,宜采取降阶梯抗感染的策略,初始方案须覆盖铜绿假单胞菌等严重G-[9]。患者使用美罗培南4 d,体温波动于39.5 ℃,扁桃体I度肿大,PCT 0.31 ng/ml,评估抗感染效果不佳。由于患者右下肢皮肤破溃未愈合,不排除该处为感染灶之一,因此,临床药师建议联用万古霉素加强抗金黄色葡萄球菌等G+菌力度,于用药48 h后监测谷浓度以确保万古霉素达有效治疗浓度(10~15 mg/L)。患者经美罗培南联合万古霉素抗感染5 d后,体温下降至36.8 ℃,生命体征平稳,选用头孢哌酮舒巴坦行降阶梯治疗。

    • 临床上通常使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)以降低化疗药物引起的粒细胞缺乏者的感染风险,但二者未被批准用于非化疗药物导致的粒细胞缺乏症。GM-CSF用于ATD诱导的粒细胞减少缺少文献报道,且可引起血小板下降。多数作者主张在严重粒细胞缺乏或预后不佳的重症患者中使用G-CSF,以帮助其度过危险期[3, 10]。一项Meta分析表明,G-CSF可有效缩短亚洲人群ATD致粒细胞缺乏的恢复时间[WMD=−3.16 d(95%CI:−4.58~−1.74,P=0.000)][11]。因骨髓中成熟中性粒细胞约2.5×1012个,而原始粒细胞分化为成熟中性粒细胞需7~14 d,故使用G-CSF后,中性粒细胞绝对值(ANC)曲线呈双峰形。首先,G-CSF促进骨髓中成熟粒细胞向外周血释放形成第1峰,由于新的成熟粒细胞未生成,此时不宜停药;其次,G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放,使ANC降至最低点后再次逐渐上升形成第2个峰[12]。根据CTCAE5.0标准,患者为中性粒细胞减少4级,使用G-CSF 150 μg/d 4 d后,ANC曲线第1个高峰不明显,可能与药物剂量不足或骨髓长时间被抑制有关。G-CSF升高ANC呈剂量依赖性,一般给药剂量为300 μg/d或5 μg/(kg·d),重症患者可根据临床效果增加剂量[13-14],在G-CSF治疗无效时使用小剂量泼尼松可有效升高ANC水平。由于糖皮质激素可抑制免疫反应,患者当前感染严重,因此,临床药师建议将G-CSF的用量增至300 μg/d,同时警惕肌肉、骨骼疼痛等ADR,糖皮质激素仅在G-CSF治疗无效后且在足量抗菌药物的前提下慎重使用[15]。ANC<0.1×109/L是公认的预后不佳的因素之一,可作为G-CSF的停药指征[16]。2015版《临床用药须知》指出,严重感染伴粒细胞减少者,ANC≥1.0×109/L时停用G-CSF。本例患者的ANC经第一个高峰后升至1.593×109/L,此时感染已控制,予以停用G-CSF,合理把握了停药时机。

    • 全血细胞减少合并肝损伤是ATD罕见的严重不良反应,早诊断、早治疗则预后良好,否则可能继发严重感染从而威胁生命。因此,如何防范并及早发现上述不良反应,需临床药师做好用药教育:①建议患者监测血常规,在治疗初期前3个月每周1次,维持治疗期间每月1次,当WBC<4.0×109/L但ANC>1.5×109/L时,通常不用停药,可服用维生素B4等升白细胞药物。②提醒患者服药期间若出现咽喉疼痛、口腔炎、发热等症状,应立即就诊,并告知医生正在服用ATD。③建议患者在治疗初期的前3个月,每月监测1次肝功能,若出现厌食、上腹部疼痛、黄疸等症状时,应立即就诊。

参考文献 (16)

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