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盐酸苯海拉明咖啡因口崩片的研究

樊莉 曾媛 谢向阳 刘辉 熊菁 张莹 原源

樊莉, 曾媛, 谢向阳, 刘辉, 熊菁, 张莹, 原源. 盐酸苯海拉明咖啡因口崩片的研究[J]. 药学实践与服务. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
引用本文: 樊莉, 曾媛, 谢向阳, 刘辉, 熊菁, 张莹, 原源. 盐酸苯海拉明咖啡因口崩片的研究[J]. 药学实践与服务. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
FAN Li, ZENG Yuan, XIE Xiangyang, LIU Hui, XIONG Jing, ZHANG Ying, YUAN Yuan. Studies on orally disintegrating tablet of diphenhydramine hydrochloride and caffeine[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
Citation: FAN Li, ZENG Yuan, XIE Xiangyang, LIU Hui, XIONG Jing, ZHANG Ying, YUAN Yuan. Studies on orally disintegrating tablet of diphenhydramine hydrochloride and caffeine[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090

盐酸苯海拉明咖啡因口崩片的研究

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
详细信息
    作者简介:

    樊 莉,讲师,Email: smmuyjfl@163.com

    通讯作者: 原 源,主管药师,研究方向:医院药学、药材供应研究,Email: yuanyuanss@163.com
  • 中图分类号: TQ463

Studies on orally disintegrating tablet of diphenhydramine hydrochloride and caffeine

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出版历程
  • 收稿日期:  2021-08-18
  • 修回日期:  2021-11-30
  • 网络出版日期:  2022-03-23

盐酸苯海拉明咖啡因口崩片的研究

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
    作者简介:

    樊 莉,讲师,Email: smmuyjfl@163.com

    通讯作者: 原 源,主管药师,研究方向:医院药学、药材供应研究,Email: yuanyuanss@163.com
  • 中图分类号: TQ463

摘要:   目的  本实验以盐酸苯海拉明和咖啡因为模型药物,研制盐酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片。  方法  采用盐酸苯海拉明与硬脂酸熔融制粒掩味,交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)为崩解剂,用干粉直接压片法制备盐酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片。采用正交实验优化处方,达到最短崩解时间和最佳矫味效果。  结果  最优处方中含主药盐酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg、硬脂酸25 mg、阿司帕坦40 mg、蓝莓香精7 mg、甘露醇45 mg、MCC 210 mg、CCMC-Na 25 mg、SDS 8 mg、硬脂酸镁5 mg。  结论  盐酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片制剂可行,质量可控。

English Abstract

樊莉, 曾媛, 谢向阳, 刘辉, 熊菁, 张莹, 原源. 盐酸苯海拉明咖啡因口崩片的研究[J]. 药学实践与服务. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
引用本文: 樊莉, 曾媛, 谢向阳, 刘辉, 熊菁, 张莹, 原源. 盐酸苯海拉明咖啡因口崩片的研究[J]. 药学实践与服务. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
FAN Li, ZENG Yuan, XIE Xiangyang, LIU Hui, XIONG Jing, ZHANG Ying, YUAN Yuan. Studies on orally disintegrating tablet of diphenhydramine hydrochloride and caffeine[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
Citation: FAN Li, ZENG Yuan, XIE Xiangyang, LIU Hui, XIONG Jing, ZHANG Ying, YUAN Yuan. Studies on orally disintegrating tablet of diphenhydramine hydrochloride and caffeine[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202108090
  • 现代战争需要海陆空的协调配合,晕动病发生率的上升会严重降低军事人员作战效能,直接导致非战斗减员。为减少海员出海晕动症状、配合部队海训、进一步提高战斗力,积极防治晕动病意义重大[1]。研究和开发抗晕动和促醒药物,减少晕动症状和维持大脑觉醒,维持战士作战能力已成为重要的军事保障任务。盐酸苯海拉明为组胺H1受体阻滞药,竞争性地抑制H1受体介导反应,具有显著镇静及止吐、抗胆碱和局麻等作用。咖啡因为中枢兴奋药,能提高细胞内环磷腺苷含量,其作用包括:兴奋大脑皮质,提高其注意力及工作效率,增强警觉性和减少疲乏感,提高警惕性和维持持久的工作能力等 [2] 。盐酸苯海拉明和咖啡因的复方制剂可同时实现抗晕动和促醒效果。

    口腔崩解片是一种速释新剂型,可在无水条件下(或仅有少量水)在口腔中快速崩解,不需要咀嚼,将片剂置于舌面,药物可随吞咽动作进入消化道,特别适用于空运、海训和乘驾人员使用[3]。本课题利用其上述特点研制了盐酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片。

    • 盐酸苯海拉明(启东东岳药业有限公司,批号DH-201812104);咖啡因(山东新华制药股份有限公司,批号16112122);硬脂酸(湖州展望药业有限公司,批号20190909);微晶纤维素(Asahi KASET Inc. Lot.No. 7981);甘露醇(ROQUETTE Inc. Lot.No. E699G);阿司帕坦(湖南九典宏阳制药有限公司,批号TF23190601);蓝莓香精(汕头市龙湖区金富高生物技术有限公司,批号20191226);十二烷基硫酸钠(湖南尔康制药股份有限公司,批号101420190801);硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司,批号1803046);交联羧甲基纤维素钠(Asahi KASET Inc.Lot.No. X81373)。

      20B粉碎机(衡阳城北药械设备厂);DHG-9626A电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司);HX202Z电子天平(慈溪市天东衡器厂);PTQ-A30000电子天平(华志科学仪器有限公司);ZPW17旋转式压片机(上海天驹制药机械有限公司);YPJ-200B片剂硬度计(上海黄海药检仪器有限公司);DPB-140E平板式自动泡罩包装机(浙江华联制药机械股份有限公司);RCZ-6C3药物溶出度仪(上海黄海药检仪器有限公司);SY-2D片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器有限公司);高效液相色谱仪(美国Waters公司)色谱柱Agilent ZORBAX SB-C18(4.6 mm×250 mm,5 μm)。

    • 处方中含主药盐酸苯海拉明25 mg,咖啡因60 mg,平均片重450 mg。盐酸苯海拉明有明显的麻味和苦味,咖啡因略有苦味,将盐酸苯海拉明与硬脂酸熔融制粒,并在处方中加入甘露醇、阿司帕坦、蓝莓香精以达到矫味要求。主药及处方中辅料分别过80目筛,60℃烘干,称取处方量盐酸苯海拉明颗粒和咖啡因、甘露醇、阿司帕坦、蓝莓香精等,采用等量递加法充分混合均匀,过60目筛,直接压片,制备口腔崩解片。

    • 盐酸苯海拉明的麻味和苦味明显,单用甜味剂和芳香剂不足以掩盖其不良口感[4]。通过硬脂酸与药物熔融制粒可达到掩味的效果,且工艺简单[5]。按表1比例称取硬脂酸和盐酸苯海拉明,研磨混合均匀,65~70 ℃水浴加热,搅拌至硬脂酸全部熔融后,持续搅拌10 min,将熔融混合物迅速冷却固化,粉碎,过60目筛,40℃干燥4 h。

      表 1  不同盐酸苯海拉明与硬脂酸比例对口崩片口感的影响

      比例口感
      2∶1较苦、较麻
      3∶2较苦、较麻
      1∶1微苦、微麻
      2∶3不苦、微麻

      硬脂酸比例过高会引起片剂崩解迟缓、硬度过大甚至黏冲等工艺问题,比例为1∶1时,其口感相对较好,对片剂崩解和压片工艺影响不明显。盐酸苯海拉明与硬脂酸比例用量最终定为1∶1。

    • 加入甜味剂和芳香剂进一步改善口崩片口感。将阿司帕坦、甜菊素、甜菊总苷和甜菊糖苷四种矫味剂分别按4%(w/w)加入。阿司帕坦组口感较甜、略苦。其余矫味剂均不能很好改善口感。将蓝莓香精、草莓香精、水蜜桃香精、苹果香精、菠萝、柠檬、香橙香精分别按1%(w/w)加入。蓝莓香精组效果最佳。

    • 甘露醇是常用的口崩片矫味型填充剂,流动性好,可用于粉末直接压片,口感清凉。微晶纤维素(MCC)是目前应用最广的一种填充剂,可压性好,有一定崩解性。采用甘露醇和MCC作为填充剂,以保证其良好的口感和可压性。

    • 甘露醇低于30 mg时,口感改善不明显;用量在45~65 mg时,有一定的清凉感;用量过多影响片剂成形性。选择其用量为45 mg。

    • 处方中MCC用量低于170 mg时,片剂崩解性和流动性较差,大于210 mg时,片重较大。最佳区间为170~210 mg。

    • 将口崩片崩解篮固定于支架上,浸入1000 ml杯中,杯内盛有温度为(37±1)℃的水约900 ml,调节水位高度使不锈钢管最低位时,筛网在水面下(15±1) mm。启动振荡器。取本品1片,置上述不锈钢管中进行检查,应在60秒内全部崩解并通过筛网,如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网,但无硬心者,可作完全崩解[6]

    • 考察交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)以及羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素4种崩解剂的崩解效果。相同剂量下,CCMC-Na崩解性最好,片剂崩解最快。筛选处方中CCMC-Na用量,结果见表2。CCMC-Na为5.5%时崩解速度最快。

      表 2  CCMC-Na用量对口崩片崩解时限的影响

      用量(%)崩解时间(t/s)
      1.576
      2.560
      3.563
      4.564
      5.557
      6.561
      7.574
    • 十二烷基硫酸钠(SDS)可降低表面张力,加速口崩片的崩解和溶出。通常其作为片剂辅料时,用量控制在2%之内。将SDS用量在3~8 mg之间进行处方优化。以硬脂酸镁为润滑剂流动性较好,片面较光滑。将硬脂酸镁用量在0.5~1.5 %之间进行处方优化。

    • 控制片剂中矫味剂和甘露醇的用量不变,设计正交实验优化处方中MCC、CCMC-Na、SDS和硬脂酸镁的用量,以硬度、体外崩解时间、外观形态为评价指标,设计4因素3水平的正交试验,根据因素水平表进行L9(34)的正交试验,见表3-5。

      表 3  正交因素水平表

      水平A(MCC/mg)B(CCMC-Na/mg)C(SDS/mg)D(硬脂酸镁/mg)
      11702022
      21902555
      32103088

      表 4  正交试验表及结果

      编号ABCD硬度崩解时间(t/s)外观评分
      1170202225、27、2658、55、571
      2170255527、28、2958、57、574
      3170308829、28、3063、58、553
      4190205831、33、3264、58、573
      5190258231、30、2852、54、562
      6190302528、31、2963、60、584
      7210208534、35、3346、45、474
      8210252834、31、3348、47、464
      9210305232、33、3554、50、553
      硬度k127.030.729 28.3
      硬度k229.729.730 29.7
      硬度k333.329.731.332.0
      R 6.3 1 2.3 3.7
      优水平2102088
      崩解k159.75656.354.7
      崩解k259.752.758.755.7
      崩解k349.36053.758.3
      R10.3 7.35 3.7
      优水平2102582

      表 5  崩解时间方差分析结果

      因素偏差平方和自由度均方FP
      A498.9632249.48142.6330.000
      B98.741249.3708.4370.003
      C64.296232.1485.4940.014
      D1.85220.9260.1580.855
      误差105.333185.852
      总计81676.00027
      修正后总计769.18526

      综上,最终确定盐酸苯海拉明口崩片最佳处方为盐酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg、硬脂酸25 mg、阿司帕坦40 mg、蓝莓香精7 mg、甘露醇45 mg、MCC 210 mg、CCMC-Na 25 mg、SDS 8 mg、硬脂酸镁5 mg,总片重450 mg。

    • (1)标准曲线的建立

      精密称取盐酸苯海拉明对照品和咖啡因对照品,分别配制成19.72、29.59、49.31、98.62、197.24 μg/ml的盐酸苯海拉明及55.80、83.70、139.50、279.00、558.00 μg/ml的咖啡因标准液。液相进样20 μl,以对照品浓度为横坐标,以峰面积为纵坐标,进行线性回归处理,计算回归方程及相关系数。得盐酸苯海拉明回归方程A=1.6573C+4.1464(r=0.999 9)n=5,咖啡因回归方程A=31.688C+68.972(r=0.999 9)n=5。盐酸苯海拉明在55.80~558 μg/ml,咖啡因在19.72~197.24 μg/ml范围内线性关系良好。

      (2)回收率试验

      配制每1 ml中约含1.0 mg盐酸苯海拉明、2.4 mg咖啡因的对照品储备液。取空白片20片,研细,精密称取100 mg,分别配制成供试品溶液浓度的80%、100%、120%的溶液,平行操作3份。摇匀,过滤,每份连续进样3针,计算回收率,盐酸苯海拉明的回收率为92%~105%,咖啡因的回收率为95%~102%,即为符合要求。

      结果显示,盐酸苯海拉明回收率为92.01%~96.25%,咖啡因的回收率为96.93%~99.53%,符合要求,见表6

      表 6  盐酸苯海拉明含量测定回收率测定结果

      成分加入量
      (m/mg)
      测得量
      m/mg)
      回收率
      (%)
      平均回收率
      (%)
      RSD
      (%)
      盐酸苯海拉明3.943.6392.0194.021.46
      3.943.7795.46
      3.943.6792.96
      4.934.6293.73
      4.934.6393.98
      4.934.6093.30
      5.925.7096.25
      5.925.6495.29
      5.925.5193.20
      咖啡因11.1610.9297.8197.930.94
      11.1610.8497.11
      11.1610.8397.09
      13.9513.7398.41
      13.9513.5697.23
      13.9513.7398.44
      16.7416.5598.85
      16.7416.2396.93
      16.7416.6699.53
    • 按照《中国药典》2020年版片剂溶出度测定方法[6],取本品,按照溶出度与释放度测定法(篮法),以1% SDS 500 ml为溶出介质,转速100 r/min,依法操作。45 min时,取溶出介质5 ml,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取盐酸苯海拉明对照品,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每l ml中约含50 μg的溶液,作为对照品溶液。按照盐酸苯海拉明含量测定项下的色谱条件,进样体积20 μl,记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。结果符合规定,详见表7

      表 7  盐酸苯海拉明咖啡因口崩片溶出度测定结果

      样品编号盐酸苯海拉明(%)咖啡因(%)
      189.83104.31
      287.39100.20
      391.70104.59
      487.0798.34
      595.01101.62
      695.81102.62
      平均值91.13101.95
    • 参照相关文献,取本品,照溶出度与释放度测定法(浆法),以900 ml水为溶出介质,转速100 r/min,依法操作。30 min时,取溶出介质5 ml,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取咖啡因对照品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每l ml中约含60 μg的溶液,作为对照品溶液。进样体积20 μl,记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。结果符合规定,详见表7

    • 由于口崩片的特殊性,在研发过程中应特别关注其口感及崩解特性。[7]本研究的重点是盐酸苯海拉明苦麻口感的掩味和片剂口腔崩解性能。本文采用盐酸苯海拉明与硬脂酸熔融制粒法,通过调整硬脂酸比例,掩盖苦麻味。并通过甜味剂和芳香剂的加入,进一步优化口感。本实验考察了多种崩解剂,确定交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)崩解效果最好。通过正交设计法,以硬度、体外崩解时间、外观形态为评价指标,考察了填充剂、崩解剂、润滑剂的用量,筛选出最佳处方。并建立了盐酸苯海拉明和咖啡因HPLC含量分析方法,能准确地测定盐酸苯海拉明和咖啡因的含量。

参考文献 (7)

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